Bağışıklık sisteminin yaşlanması

• Bağışıklık Sistemi İmmüno-senesens (bağışıklık sisteminin yaşlanması) İmmün sistemin yaşlanması, kronik inflamasyonun yaşlanmadaki etkileri ve yaşlıda kronik inflamasyon (inflammaging) Prof. Dr. Salih PAY

Bölüm özeti: Bağışıklık sistemi, organizmayı enfeksiyon ve kanser gibi tehditlerden korur, yara iyileşmesi ve doku onarımında görev alır. Yaşlanma ile birlikte bağışıklık sistemi fonksiyonları yavaşlar; enfeksiyonlara ve kanserlere karşı savunma zayıflar, aşı yanıtları azalır. Bu genel fonksiyon kaybına immünosenes ens denir ve hem doğal (innate) hem de edinsel (adaptif) bağışıklık sistemlerini etkiler; edinsel sistem daha belirgin şekilde etkilenir. İnflammaging, yaşlılıkta kronik, düşük düzeyde inflamasyonu tanımlar. Sebepleri arasında inflamatuar yanıtların kontrol bozukluğu, hücresel stres, reaktif oksijen türleri birikimi, otofaji bozukluğu, yaşa bağlı epigenetik değişiklikler ve yaşam tarzı faktö rleri yer alır. İnflammaging,

sarkopeni, kardiyovasküler hastalıklar, demans, diyabet ve enfeksiyonlara karşı artan hassasiyet gibi pek çok yaşla ilişkili patolojiyi tetikler. Sonuç olarak, immünosenes ens ve inflammaging (bağışıklık sistemi paslanması ve kronik iç iltihaplanma), yaşlanmanın doğal bir parçası olmakla birlikte, yaşlı bireylerde sağlık bozulmalarına ve kronik hastalık riskine önemli katkı sağlar.

İmmün Sistem Yaşlanması ve Sonuçları Bağışıklık sistemi, patojenleri ve tümör hücrelerini tanıyarak yok eden, organizmayı enfeksiyon ve malignitelere karşı koruyan temel bir savunma mekanizmasıdır. Ayrıca yara iyileşmesi ve doku onarımı süreçlerinde de önemli rol oynar. Doğal (innate) ve edinsel (adaptif) olmak üzere iki ana bölümden oluşur, ancak çok çeşitli hücre tipleri, mediatörler ve moleküller aracılığıyla oldukça karmaşık bir yapıya sahiptir. Yaşlanma, bağışıklık sistemi fonksiyonlarında kademeli bir bozulmaya yol açar. Bu durum, enfeksiyon ve kanser gibi hastalıkların yaşlı bireylerde daha sık görülmesine neden olur. Ayrıca yaşla birlikte aşıya verilen yanıt zayıflar. Bu genel fonksiyon kaybı “immünosenesens” olarak adlandırılır. Araştırmalar, immünosenes ensin hem doğal hem de edinsel bağışıklık sistemlerini etkilediğini, ancak edinsel sistemin daha belirgin şekilde etkilendiğini göstermektedir. Doğal Bağışıklık Hücrelerinde Yaşlanmanın Etkileri Nötrofil, monosit ve makrofaj, doğal öldürücü ve de dentritik hücreler doğal bağışıklık sisteminin temel hücreleridir. Bu hücreler immün yanıtın ilk basamağını oluşturdukları gibi aynı zamanda edinsel immün yanıtı da başlatırlar. Yaşlanma doğal immün sistem hücrelerinin fenotip ve fonksiyonlarında çeşitli yapısal değişikliklere neden olur. Bu yapısal değişiklikler, doğal bağışıklık sistemi hücrelerinin fonksiyonlarında azalmaya, kemotaksis ve hücre sinyal iletimlerinde bozulmalara yol açar. Doğal bağışıklık sisteminin tüm temel hücrelerinde yaşlanmaya bağlı değişiklikler gözlenmektedir. Nötrofiller Nötrofiller enfeksiyon, inflamasyon ve doku hasarı olan bölgeye ilk ulaşan hücrelerdir. Bakteri ve mantar dahil çok sayıda enfeksiyon ajanı ile mücadele ederler, akut inflamasyonun baskın hücreleridir, damar dışı patojenlerle savaşırlar ve çok kısa ömürlüdürler. İnflamasyon bölgesine vardıkları zaman, fagositoz yaparlar, reaktif oksijen radikalleri üretirler, proteolitik enzim sentezlerler ve nötrofil ekstraselüler tuzakları (NET’ler) kurarlar. Bu NET’ler patojenleri tuzaklar ve apoptozdan sonra patojeni temizlerler. Yaşla birlikte nötrofil sayısının azaldığı veya tam tersine arttığını gösteren çalışmalar olmasına karşın, araştırmaların büyük çoğunluğunda sayısal değişim olmadığı gösterilmiştir. Fakat nötrofil fonksiyonları yaşlanmadan etkilenir.

Fagositoz zayıflar, hücre içi patojenlerin öldürülmesi için serbest oksijen radikal üretimi azalır, kemotaksis ve hücre hareketliliği bozulur. Doğal Öldürücü (NK, natural killer) Hücreler Doğal öldürücü hücreler (NK) dolaşım ve periferik lenfoid organlardaki lenfositlerin %10’unu oluştururlar. Yoğun stoplazmik granül, kendine özgü reseptörleri vardır. Sitotoksik T (CD8) hücrelerine benzer etkinlik gösterirler. Hücre içi mikroorganizma taşıyan, onarılmayacak düzeyde hasarlı ve tümör hücresi gibi enfekte ve gergin (stresli) hücreleri tanır ve öldürürler. İnterferon-γ salgılar ve makrofajları etkin kılarlar. Doğal öldürücü hücreler CD56 molekül ekspresyonuna göre iki ayrılırlar. CD56bright pozi tif doğal öldürücü hücrelerin immünoregulülatör özellikleri vardır. CD56dim pozitif olanlar ise sitotoksik popülasyonu oluştururlar. Yaşlanmayla birlikte CD56bright pozitif grup hücrelerde azalma gözlenir. Tersi olarak, CD56dim pozitif hücre grubunda ise bir ekspansiyon söz konusudur. Genel olarak bu farklı etkilenim, yaşla birlikte doğal öldürücü hücre sayısında bir artış ancak fonksiyonlarında bir azalma ile kendini gösterir. Fonksiyondaki bu azalma, granzim A gibi hücre içi moleküllerin yaşla birlikte azalması ile ilişkilendirilir. Monositler Monositler kanda ve dolaşımdaki patojenler ile savaşırlar ve dokularda makrofaja dönüşürek mononükleer fagositik sistemi (retiküloendoteliyal sistem) oluştururlar. Başlıca fonksiyonları, inflamasyonu başlatan sitokin salınımı, mikroorganizmaların fagositozu, ölü doku temizliği ve doku onarım sürecini başlatmaktır. Monositler hücre yüzeylerinde Toll -benzeri reseptörler (TLR’ler) ve patern tanımlayıcı reseptörleri (PRR’ler) taşırlar. Bu sayede patojenleri tanırlar ve farklı inflamatuar molekülleri üreterek yanıt verirler. Hücre yüzey belirteçlerine göre, CD14 ve CD16 monositler farklı alt gruplara bölünürler. Klasik monositler yüksek CD14 ve hiç veya düşük CD16 (CD14++/CD16+/ -), intermediate monositler yüksek CD14 ve CD16 (CD16++/CD16+) ve klasik olmayan monos itler ise düşük CD14 ve yüksek CD16 (CD14+/CD16++) eksprese ederler. İntermediate ve klasik olmayan monosit oranı yaşla birlikte artar. Bu iki grup monosit klasik monositlere göre daha kısa telomerler içerirler, daha fazla β- galaktosidaz eksprese ederler v e daha fazla inflamatuar moleküller üretirler. Bu aktivasyon yaşlılıkta ateroskleroz gibi patolojiler ile ilişkilendirilmektedir. Benzer olarak, yaşla birlikte klasik olmayan monositlerin birikimi yaşlılıkta TNF -α ve İL -8 yapımını artırır. Ayrıca bu monositler senescence-associated secretory phenotype (SASP), yüksek düzeylerde bazal NF-κB ve IL-1α eksprese ederler. Makrofajlar Makrofajlar taşıdıkları yüzey belirteçlerine göre ikiye ayrılırlar: M1 -makrofajlar (CD40+) ve M2 -makrofajlar (CD163+). M1 -makrofajların hücre içi ve hücre dışı reseptörleri vardır ve reseptörler sayesinde enfeksiyon ajanlarını tanırlar. M2 -makrofajlar doku hasarı sinyallerini tanırlar ve doku homeostazında rol alırlar. Yaşlanmayla birlikte makrofajların

enfeksiyon bölgesinde birikim yetenekleri azalır. Bu nedenle enfeksiyonların kontrolu zorlaşır ve yara iyileşmesinin gecikmesi gibi sorunlar ortaya çıkar. Ayrıca edinsel immün yanıtın başlatılmasında aksaklıklar oluşur ve bu da enfeksiyonlar ile mücadeleyi daha da zorlaştırır. Dentritik Hücreler Dentritik hücreler en etkili antijen sunan hücrelerdir (APC) ve MHC-II, CD80 ve CD86 gibi yüzey moleküllerini eksprese ederler. Bu moleküller sayesinde edinsel immün yanıtın başlamasını sağlarlar. Dentritik hücreler iki alt gruba ayrılır: Plasmasitoid dentritik hücreler (pDH) ve konvensiyonel (miyeloid) dentritik hücreler (mDH). pDH’lar lenfoid kökenlidir, CD11c-CD123+ yüzey belirteçlerini taşırlar ve virüs yapılarını tanımak için Toll -benzeri reseptörleri (TLR7 ve TLR9) kullanırlar ve tip -I ve tip -II inte rferon salgılar. mDH’lar ise miyeloid hücrelerden köken alırlar, CD11+CD123- yüzey belirteçlerini taşırlar, doğal ve edinsel immün yanıtı birbirine bağlayan güçlü bir şekilde antijen sunarlar. Dentritik hücre sayısı ile ilgili yapılan çalışmalarda pDH’lerin yaşlılarda azaldığı, ancak mDH’ların ise sayısal olarak değişime uğramadığı gösterilmiştir. Fakat pDH’lerinde yaş ile sayısal fark oluşmadığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Fonksiyonel olarak değerlendirildiğinde ise, yaşlı bireylerin pDH’leri TLR7 ve TLR9 ekspresyonunda azalmaya bağlı olarak daha az miktarlarda interferon -α salgıladıkları saptanmıştır. Benzer olarak, yaşla birlikte dentritik hücrelerin fagositoz ve kemotaksis yeteneklerinin bozulduğu ve PI3K sinyalizasyonunun azaldığı gösterilmiştir. Edinsel Bağışıklıkta Yaşlanmanın Etkileri Edinsel immün sistem enfeksiyonların kontrolünde, aşılama yanıtında ve kanser sürveyansında önemli rol alır ve de yaşlanmadan ciddi manada etkilenir. Yaşlanma özellikle naïve T hücre çıkışını etkileyen timusun yapısını değiştirir. DNA metilasyonu ve histon asetilasyonununda het erojenite gibi yaşa bağlı epigenetik modifikasyonlar yaşlılıkta immün sistemi etkiler. T Hücreleri T hücreleri, T hücre reseptörü (THR) denilen özgün hücre yüzey reseptörleri eksprese ederler. T hücre reseptörleri CD8+ T hücrelerinde MHC -I ve CD4+ T hücreleri ise MHC -II ile bağlanarak antijenleri tanırlar. CD8+ T hücreleri daha çok sitotoksik fonksiyona sahiptir. CD4+ T hücreleri ise immün sistemde yardımcı (B ve CD8+ T hücrelerinin aktivasyonu) ve immün yanıtın düzenleyicileri olarak fonksiyon görürler. CD4+ T hücreleri çok heterojen bir gruptur. CD4+ T hücreleri farklı fonksiyonlara sahip alt gruplara ayrılırlar: T helper (Th) 1, Th2, Th17, Th22, regulatuar T hücresi (Treg) ve foliküler T hücresi (Tfh). Fenotip olarak T hücreleri, yüzeylerinde CD 45RA, CCR7, CD45RO molekülleri eksprese ederler ve bu moleküllerin kombinasyonuna göre alt gruplara ayrılırlar: naïve T hücreleri, santral hafıza T hücreleri, efektör hafıza T hücreleri ve efektör hafıza CD45RA (TEMRA) T hücreleri. Yaşla birlikte hematopoetik kök hücrelerin (HSC) çoğalma kapasitesi ve lenfoid hücre yapımı azalır. Bu da naïve T hücre sayısında az almaya neden olur. Yaşlı bireylerde CD4+ T hücrelerdeki kayıp periferik hücre

bölünmesi ile kompanse edilir ancak CD8+ T hücre sayısı dramatik olarak azalır. Yaşlanmayla birlikte, fenotip olarak farklı CD8 efektör T hücre sayısı artar ve CD28 ekspresyonu azalır. B Hücreleri B lenfositler humoral immünitenin en önemli hücreleridir. B hücreleri patojenleri tanımak için hücre membranlarına bağlı immünoglobulinleri kullanırlar. Germinal merkezlerde, antijen ile karşılaşmış B lenfositler immünoglobulinin değişken bölgesinde bir seri somatik mutasyonlara uğrarlar. Bu mutasyonlar sonucunda B hücreleri yüksek affinitede antikor üreten plazma hücrelerine ve hafıza B hücrelerine dönüşürler. B lenfositlerinin CD19, CD20, CD21, IgD, CD27, CD38 ve CD24 gibi çok sayıda hücre yüzey belirteçleri vardır. Bu belirteçlerin çeşitli kombinasyonlarına göre, B hücreleri alt gruplara ayrılır: Naïve B lenfosit, hafıza B lenfosit, plazma hücresi. Yaşlanmayla birlikte, naïve ve hafıza B hücrelerinin telomeraz aktivitesinde değişiklik olmaz. Yaşla birlikte hafıza B hücrelerinin sayısında artış olmakla birlikte dolaşımdaki naive B hücre sayısı azalı r ve bu genel olarak lenfogenezde azalmayla sonuçlanır. Yüksek affiniteli antikor yapımı ve aşılmaya yanıt azalır. Hafıza hücrelerin plazma hücresine dönüşümü etkilenir. Periferde yer alan ve bağımsız olarak T hücre aktivasyonuna ihtiyaç duymadan İgM antikorları salgılayan B hücre grubuna B1 hücreleri denilmektedir. Yaşlanmayla birlikte periferik B1 hücre sayısı ve İgM üretim kapasitesi azalır.

İnflammaging (yaşlıda kronik inflamasyon) İnflamasyon, dokuların onarımı ve patojenlerin temizlenmesinde kritik bir rol oynayan fizyolojik bir savunma mekanizmasıdır. Ancak kronik inflamasyon, romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi birçok kronik hastalığın temelinde yer alır. “İnflammaging” terimi ise, belirgin bir enfeksiyon ya da kronik inflamatuar hastalık olmaksızın, ileri yaşta gelişen kronik ve düşük düzeyde inflamasyonu tanımlamak için kullanılmaktadır. Bu kavram ilk kez 2000’li yılların başında literatürde yer almıştır. İnflammaging’in, bağışıklık sisteminin aşırı uyarılmasıyla ortaya çıkan sistemik inflamasyonun kontrolünün bozulmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Diğer fizyolojik sistemlerde olduğu gibi, bağışıklık sisteminin yanıt verme kapasitesi de yaşla birlikte zayıflar. Yaşl anmayla ilişkili immün değişiklikler, sistemik inflamasyonun düzenlenmesini zorlaştırır ve bu durum inflammaging’in temelini oluşturur. İnflammaging çok faktörlü, karmaşık ve sistemik bir olgudur. Öne çıkan mekanizmalardan biri inflamatuar yanıtı düzenleyen inflamazom kompleksinin aşırı aktivasyonudur. İnflamazom, hasar veya patojen sinyallerini algılayan hücre yüzeyi reseptörleri aracılığıyla aktive edilir. Bu aktivasyon, inflamatuar sitokinlerin (örneğin IL -1β ve IL -18) üretimini tetikleyen kaspazların etkinleşmesine neden olur. İnflamazomu uyaran faktörler arasında patojenle ilişkili moleküler desenler (PAMPs), hasarla ilişkili moleküler desenler (DAMPs), besinler ve mikrobiyota bileşimi yer alır.

İnflamazom aktivasyonuna ek olarak, yaşlanmayla birlikte hücresel düzeyde reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi artar. Bu serbest radikaller DNA, lipid ve proteinlere zarar vererek hücresel yaşlanmayı hızlandırabilir. Aynı zamanda, DNA hasar onarım mekanizmalarının etkinliği de azalır. Bu durum, herhangi bir patojen ya da doku hasarı olmaksızın, düşük düzey li kronik inflamasyona ve proinflamatuar sitokin salınımına yol açar. Yaşlanan hücreler, senesensla ilişkili salgısal fenotip (SASP) olarak bilinen proinflamatuar molekülleri üretmeye başlar. Bu hücreler, hücre döngüsünün durması, inflamatuar faktörlerin salınması ve belirgin bir morfolojiyle karakterize olur. SASP hücreleri sadece lokal dokularda inflamasyonu tetiklemekle kalmaz, aynı zamanda salgıladıkları moleküller aracılığıyla çevre dokuları da etkileyerek inflamasyonun yayılmasına katkıda bulunur. İnflammaging’e katkıda bulunan diğer önemli mekanizmalardan biri de otofajinin bozulmasıdır. Otofaji, hücresel atıkların temizlenmesi ve hasarlı organellerin, özellikle mitokondrilerin uzaklaştırılması için gereklidir. Yaşla birlikte otofaji kapasitesinin azalması, hasarlı proteinlerin ve ROS üreten disfonksiyonel mitokondrilerin birikmesine nede n olur. Bu agregatlar, bozulan immün düzenleme mekanizmaları nedeniyle patojen gibi algılanabilir ve inflamatuar yanıtı tetikleyebilir. Bu mekanizma, inflammaging s ürecine katkı sağlamanın yanı sıra Alzheimer ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklarda da rol oynar. İnflammaging’e katkı sağlayan diğer çevresel ve yaşam tarzı faktörleri arasında şunlar yer alır: • Yetersiz uyku • Aşırı beslenme • Duyusal aşırı yüklenme • Fiziksel hareketsizlik • Bağırsak mikrobiyotasındaki bozulmalar • Bağırsak epitel bariyerinin zayıflaması • Kronik psikolojik stres Ayrıca, yağ dokusunun da proinflamatuar sitokinler (örneğin IL-6 ve TNF-α) salgılayarak inflamasyona katkıda bulunduğu bilinmektedir. Normal, sağlıklı yaşlanma süreci dahi, IL-6, CRP, IL-18, IL -8, IL -1 ve TNF -α gibi proinflamatuar biyobelirteçlerde artış ile karakterizedir. Ayrıca, yaşlanma ile birlikte MCP-1 ve RANTES gibi kemokinlerde ve sTNF-RI, sTNF-RII ve sCD30 gibi inflamasyonla ilişkili diğer moleküllerde de artış gözlemlenir. Bu artışlar, inflammaging’in normal yaşlanma sürecinin bir parçası gibi görünmesine neden olsa da kardiyovasküler hastalıklar, demans, kanser, bilişsel

bozukluk, kronik böbrek hastalığı ve diyabet gibi çok sayıda kronik hastalık ile de ilişkilendirilmiştir. Örneğin, inflammaging, yaşlı bireylerde COVID-19 enfeksiyonunun daha ağır seyretmesine ve yüksek mortaliteye katkıda bulunur. Ayrıca, yaşa bağlı kas gücü ve kas kütlesi kaybı olarak tanımlanan sarkopeni de TNF-α ve IL-6 gibi inflamatuar belirteçlerin yüksekliği ile ilişkilidir. İnflammaging’in çok sayıda hastalıkla olan ilişkisi Tablo 5'de özetlenmiştir. Literatürde uzun yıllardır inflamasyon ile kardiyovasküler hastalıklar arasında güçlü bir bağ bulunduğu gösterilmiştir. C-reaktif protein (CRP) ve yüksek d uyarlılıklı CRP (hs -CRP), bu ilişkiyi incelemek için en sık kullanılan inflamasyon biyobelirteçleridir. Yaşlı bireylerde TNF-α ve IL-6 düzeylerindeki artış ile kardiyovasküler hastalık riski arasında anlamlı korelasyon olduğu birçok klinik çalışmada ortaya konmuştur. Bu bulgular, anti -inflamatuar tedavilerin yalnızca romatolojik semptomları değil, aynı zamanda vasküler komplikasyonları da azaltabileceğini göstermektedir. Örneğin, romatoid artrit ve psoriazis hastalarında TNF-α inhibitörlerinin kullanılması, eklem semptomlarının baskılanmasının yanı sıra kardiyovasküler hastalık riskinde de azalma sağlamaktadır. Bu tedaviler, inflamatuar süreci baskılayarak lenfoma gibi maligniteler yönünden de koruyucu etki gösterebilir. Tedavisiz kalan romatoid artrit, Sjögren sendromu ve sistemik lupus eritematozuslu bireylerin, yaşıtlarına kıyasla daha yüksek enfeksiyon, kardiyovasküler hastalık ve malignite riskine sahip olduğu da klinik gözlemlerle desteklenmektedir.

Tablo 5: İnflammaging ve hastalıklar arasındaki ilişki Kategori Hastalıklar Nörolojik hastalıklar Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Multiple skleroz, Amyotrofik lateral skleroz (ALS), Depresyon Kalp ve damar hastalıkları Ateroskleroz, hipertansiyon, kalp yetmezliği Göz hastalıkları Yaşa bağlı makuler dejenerasyon Metabolik hastalıklar İnsülin direnci, Tip II diyabet, metabolik sendrom, obezite Kas iskelet sistemi Osteoporoz, osteoartrit, romatoid artrit Kanser Karsinoma, melanoma, meme kanseri

Sonuç olarak, günümüze kadar yapılan araştırmalar, inflammaging’in yalnızca yaşlanmanın bir belirteci (marker) olmadığını; aynı zamanda yaşlı bireylerde sağlık bozulmalarına, yaşla ilişkili hastalıkların ortaya çıkmasına ve yaşlılıkta gözlenen fizyolojik kırılganlığa katkıda bulunduğunu göstermiştir. İnflammaging’in nedenleri tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte; CMV gibi kronik enfeksiyonlar, sedef hastalığı gibi yoğun hücresel yıkıma neden olan durumlar, travma ve

yanıklarda oluşan anormal protein yapıları, tümör antijenleri ve otoimmün hastalıklarda gözlenen yüksek düzeyde otoantikorlar başlıca etkenler arasında sayılabilir. Ancak bu faktörler, inflammaging sürecini ve onunla ilişkili yaşlanma patolojilerini tek başına açıklamak için yeterli değildir. Bu kronik inflamasyonun oluşumu, sürmesi ve hastalıklara yol açmasında immünosenesensin katkısı belirgindir. Yaşlanma ile birlikte bağışıklık sisteminde meydana gelen değişiklikler, inflammaging’in ortaya çıkışında temel rol oynamaktadır. Öte yandan, özellikle kronikleşen doğal bağışıklık yanıtı (innate immune response), hem inflammaging’i hem de immünosenesensi tetiklemekte ve böylece kısır bir döngü meydana gelmektedir. Bu etkileşimler, Şekil 9’de özetlenmektedir. Şekil-9: İnflammaging, İmmünosensans, yaş ile ilişkili kronik inflamatuar hastalıklar arasındaki ilişki