Gen düzenleme ve hücresel yeniden programlama

Gen terapisi teknolojileri, yaşlanmayla ilişkili genlerin doğrudan hedeflenmesini mümkün kılabilir. Klasik ilaç geliştirme sürecinde görülen hedefe ulaşamama veya yan etki riski yerine, gen terapisi hücreye doğrudan hangi proteini üretmesi ya da susturması gerektiğini belirterek bu zorlukları aşa bilir. Bu alandaki en büyük engellerden biri olan taşıyıcı (vektör) sorunları ise lipit bazlı veziküller ve virüs tabanlı sistemlerle (zararsızlaştırılmış viral vektör)

büyük ölçüde aşılmıştır. Ayrıca, CRISPR teknolojisinin yüksek özgüllükte gen düzenleme kapasitesi sayesinde, birçok yeni tedavi onay alma aşamasına gelmiştir. Ayrıca “programlanabilir epigenom düzenleme ” (epigenetic editing) teknolojisi ile CRISPR’ın kesmeyen formunu (örn. dCas9) bir “ yönlendirme sistemi ” gibi kullanıp, hedef bölgeye epigenetik efektör (KRAB baskılayıcı, p300 aktivatör, DNA metilasyon/demetilasyon enzimleri vb.) taşıyarak da bir geni aktive etmek/susturmak mümkün olmuştur. Dolayısıyla teorik olarak klasik yöntemdeki DNA’nın DSB (çift zincir kırığı) kaynaklı riskler azalabiliyor görünmektedir. DNA’yı kesmeden gen ekspresyonunu yeniden programlamayı hedefleyen epigenetik düzenleme yaklaşımları kliniğe girmeye başladı; ancak kalıtsal monogenik hastalıklarda geniş klinik kanıt henüz oluşma aşamasında. Genetik ve epigenetik düzenleme teknolojileri hedefe yönelik müdahale imkânı sunar; ancak taşıma (delivery), uzun dönem güvenlik ve hedef dışı etkiler gibi başlıklar halen yoğun araştırma alanıdır.

2024 yılında, CPS1 eksikliği gibi ölümcül bir genetik hastalıkla doğan KJ Muldoon’a yönelik CRISPR tabanlı kişiye özel bir tedavi geliştirildi. Bu alandaki diğer önemli örnekler arasında: • Beqvez: Hemofili B hastalığı için geliştirilen, AAV vektörüyle karaciğer hücrelerine Faktör IX geninin işlevsel kopyasını taşıyan bir tedavi. 2024’te ABD, Kanada ve AB’de onay aldı. • Casgevy: CRISPR/Cas9 teknolojisiyle hastaların kendi kök hücrelerinde gen düzenlemesi yapılmasını sağlayan, orak hücre anemisi ve beta talasemi tedavilerinde kullanılan bir yaklaşımdır. • Vyjuvek: HSV -1 vektörü ile geliştirilen, COL7A1 genini taşıyarak distrofi k epidermolizis bülloza hastalığında cilt iyileşmesini destekleyen ilk topikal gen terapisidir. • Kebilidi: AADC eksikliğinde beyin içine uygulanan AAV2 vektörlü bir tedavidir ve 2024'te ABD onayı almıştır.

Bu gelişmeler, gen terapisinin sadece kalıtsal hastalıklar değil, yaşlanmanın kendisi için de uygulanabilirliğini göstermektedir. Şu anda devam eden klinik çalışmalar göz önüne alındığında uzak olmayan bir gelecekte, gen terapisi hayal edebildiğimiz her şey için onaylanacak ve hayal edemediğimiz birçok şey için de onaylanacak…