Kalp ve damar sisteminin yaşlanması

• Kardiyovasküler Sistem Kalp ve damar sisteminin yaşlanması – Ateroskleroz ve hipertansiyon gelişimi Prof. Dr. Sinan Altan KOCAMAN

Bölüm özeti: Kalp ve damar hastalıkları, yaşlanan nüfusla birlikte artmakta ve toplumsal sağlık üzerinde ciddi yük oluşturmaktadır. Yaşlanma, kardiyovasküler sistemde endotel disfonksiyonu, damar sertliği ve yapısal değişikliklere yol açar. Vasküler yaş, bu değişiklikl erin ve kardiyovasküler riskin önemli bir göstergesidir. Arteriyel sertlik, oksidatif stres, inflamasyon ve endotel fonksiyon bozukluğu ile ilerler; bu süreç hipertansiyon ve ateroskleroz gibi hastalıkların temelini oluşturur. Kronik inflamasyon, arteriyel sertlik ve vasküler yaşlanmanın ilerlemesinde temel rol oynar. C- reaktif protein, NF -κB ve adiponektin gibi inflamatuvar belirteçler, endotel disfonksiyonu ve damar sertliğini tetikler. Epigenetik mekanizmalar (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, kodlamayan RNA’lar) gen ekspresyonunu etkileyerek vasküler yaşlanmayı düzenler. Vasküler yaş, arteriyel sertlik ölçümleri (cf -PWV) ve kardiyovasküler risk skorlarıyla tahmin edilir ve artışı, kalp-damar olayları için bağımsız risk göstergesidir. Vasküler yaşlanma (VA), arterlerin elastikiyet kaybı ve endotel disfonksiyonu ile karakterizedir. Üç fenotip vardır: normal, erken (Erken VA) ve geç yaşlanma; Erken VA, kardiyovasküler riskin erken yükseldiği bireyleri gösterir. Arteriyel sertlik (AS) ve nabız dalga hızı (PWV) temel ölçütlerdir. Kronik inflamasyon, genetik ve epigenetik değişimler, vasküler düz kas hücre plastisitesi ve bağışıklık sistemi bu sürece katkıda bulunur. Yaşam tarzı değişiklikleri ve bazı farmakolojik/metabolik ajanlar AS’yi azaltarak sağlıklı vasküler yaşlanmayı destekler.

Kalp ve damar hastalıkları (KV H), dünya genelinde en önde gelen ölüm nedenleri arasında yer almaktadır. Toplumların giderek yaşlanması, bu hastalık grubunun yaygınlığını artıran temel faktörlerden biri haline gelmiştir. Özellikle gelişmiş ülkelerde ortalama yaşam süresinin uzaması, yaşlı nüfusun hızla artmasına yol açmakta; bu da KVH yükünün önümüzdeki yıllarda daha da büyüyeceğini göstermektedir. Söz konusu artış, sağlık sistemleri ve toplumlar üzerinde ciddi sosyal ve ekonomik baskılar yaratmaktadır.

Birleşmiş Milletler’in Dünya Nüfus Beklentileri 2019 raporuna göre, 65 yaş ve üzeri bireylerin sayısı 2019 itibarıyla 700 milyonu aşmıştır. Bu sayının 2050 yılına kadar 1,5 milyarı geçmesi ve dünya nüfusunun yaklaşık %15’ini oluşturması beklenmektedir. Ancak yaşam süresindeki bu uzamaya rağmen, sağlıklı ve hastalıksız geçirilen yaşam süresi — bir başka deyişle "sağlıklı yaşam beklentisi" — aynı ölçüde artış göstermemiştir. Bu durum, yaşla birlikte kronik hastalıkların ve işlev kayıplarının önemli sağlık sor unları olarak varlığını sürdürdüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle yaşa bağlı hastalıkların önlenmesi ya da hafifletilmesi ve sağlıklı yaşlanmanın desteklenmesi amacıyla etkili stratejilerin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Yaşlanma süreci yalnızca kronik hastalıkların artışıyla sınırlı değildir; aynı zamanda kardiyovasküler sistem başta olmak üzere tüm organ sistemlerinde fizyolojik işlevlerin azalmasına ve bilişsel yetilerde gerilemeye neden olur. Bu süreç, bireysel yaşlanma hızı, genetik yatkınlık, çevresel koşullar, yaşam tarzı alışkanlıkları ve eşlik eden hastalıkların varlığı gibi birçok faktörün karmaşık etkileşimiyle belirlenir. Kalp ve Damar Sisteminin Yaşlanması Yaşlanmayla birlikte kardiyovasküler sistemde belirgin yapısal ve işlevsel değişiklikler meydana gelir. Bu değişiklikler, kalp ve damarların zaman içinde giderek daha az esnek, daha sert ve daha işlevsiz hale gelmesine neden olur. Bu bağlamda " vasküler yaş " (damar yaşı) kavramı, son yıllarda kardiyovasküler risk değerlendirmesinde önemli bir gösterge haline gelmiştir. Vasküler yaş (VA), ilk kez 2008 yılında Framingham çalışmasında, halk arasında "kalp yaşı" olarak da bilinen bir kavram olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada D'Agostino ve arkadaşları, kişinin tüm değiştirilebilir risk faktörleri ( sigara, hipertansiyon, dislipidemi vb.) kontrol altına alındığında dahi, yaşa göre kalan mutlak kardiyovasküler riskini hesaplamaya yönelik bir model geliştirmiştir. Bu yaşa bağlı risk, damar duvarlarında oluşan yapısal ve fonksiyonel değişimlerin bir sonucu olan vasküler yaşlanmanın yansımasıdır. Son dönem çalışmalar, vasküler yaş ile demans, kronik böbrek hastalığı (KBH) ve metabolik sendrom gibi çeşitli kronik hastalıklar arasında anlamlı korelasyonlar bulunduğunu göstermektedir. Ayrıca vasküler yaş, artmış kardiyovasküler olay riski için bağımsı z bir öngörücüdür. Kardiyovasküler düzeyde yaşlanma; endotel disfonksiyonu, damar duvarlarında yeniden yapılanma ( remodeling) ve arteriyel elastikiyetin azalması gibi patofizyolojik değişikliklerle karakterizedir. Bu süreç, arter duvarlarında sertlik artışı ile sistolik arter basıncında (SAP) ve nabız basıncında (PP) yükselme ile kendini gösterir. Arteriyel duvarlardaki bu değişiklikler, günümüzde vasküler yaşlanma olarak adlandırılan ve biyokimyasal, hücresel ve enzimatik

süreçleri içeren doğal, ilerleyici bir biyolojik yaşlanma olgusunun parçasıdır. Bu yaşlanma süreci, yaşam boyunca kardiyovasküler sistemin fonksiyonlarını doğrudan etkileyen temel belirleyicilerden biridir. Kalp ve Damar Sisteminin Gelişimi ve Yapısal Özellikleri Embriyonik dönemde, gelişimin üçüncü haftasında kalp ve damar sisteminin temelleri atılır. Bu süreçte kan damarları, mezodermal kökenli hücrelerden türeyen iki ana mekanizma ile oluşur: vaskülogenez ve anjiyogenez. Vaskülogenez, mezodermden türeyen kan adalarının birleşerek yeni damar yapıları oluşturmasıyla gerçekleşirken; anjiyogenez, halihazırda mevcut damarların filizlenerek yeni damarlar meydana getirmesiyle şekillenir. İlk kan adaları, yaklaşık olarak gebeliği n üçüncü haftasında, yumurta kesesini çevr eleyen alanlarda ve lateral plak mezoderminde belirerek oluşur. Kardiyovasküler sistemin tamamı ise dördüncü haftaya doğru işlevsel hale gelir. Arter duvarı üç temel tabakadan oluşur: tunika intima, tunika media ve adventisya. • Tunika intima, damar lümenine en yakın tabakadır ve endotel hücrelerinden, bir bazal membrandan ve maddelerin tabakalar arası geçişine izin veren delikli bir iç elastik laminadan oluşur. • Tunika media, damar duvarının en kalın katmanıdır ve farklı damar tiplerinde en fazla yapısal değişkenliği gösteren tabakadır. Bu katman, elastik lameller ve düz kas hücrelerinden oluşur; lameller arası boşluklarda elastin lifleri, tip I ve III kolajen ile proteoglikanlar bulunur. Tunika media, damarların vazokonstriksiyon (büzülme) ve vazodilatasyon (genişleme) yeteneğini sağlayarak kan akışının düzenlenmesinde kritik rol oynar. • Adventisya, arterin en dış tabakasıdır. Gevşek bağ dokusundan oluşan bu yapı, damarı çevredeki dokulara bağlayan sinirleri, lenfatik damarları ve küçük kan damarlarını (vasa vasorum) içerir. Bu sayede damarların beslenmesi ve yapısal bütünlüğü sağlanır. Damar duvarının önemli hücrelerinden biri olan perisitler, özellikle arterioller, venüller ve kılcal damarlarda endoteli çevreleyen destek hücreleri olarak yer alır. Perisit -endotel oranı, dokuya göre değişiklik gösterir; örneğin, kan-beyin bariyerinde bu oran oldukça yüksektir. Perisitler çok yönlü işlevlere sahiptir: • Anjiyogenez (yeni damar oluşumu), • Damar olgunlaşması, • Yeniden şekillenme (remodeling),

• Vasküler açıklığın korunması gibi süreçlerde görev alırlar. Ayrıca perisitler, bağışıklık düzenleyici faktörler, anjiyojenik büyüme faktörleri, durgunluk indükleyici sinyaller ve hücre dışı matriks (ECM) bileşenleri salgılarlar. Perisitlerin temel işlevlerinden biri, TGF-β (dönüştürücü büyüme faktörü beta), anjiyopoietin-1 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi anjiyojenik sinyallerin üretimidir. Bu faktörler, hem perisitlerin hem de endotel hücrelerinin farklılaşmasını ve proliferasyonunu teşvik ederek yeni damar oluşumunu ve dokuların yenilenmesini destekler. Ayrıca perisitler, vasküler düz kas hücrelerine (VSMC) dönüşebilme kapasitesine sahiptir. Bu hücrelerde alfa-aktin ve miyozin ekspresyonu görülür, bu da kasılma ve gevşeme yoluyla mikrosirkülasyonda kan akışını düzenlemelerine olanak tanır. Arterler, yapısal ve işlevsel özelliklerine göre üç gruba ayrılır: • Elastik arterler (iletici arterler): En büyük arterlerdir ve tunika media tabakalarında çok sayıda elastik lif içerirler. Bu elastik yapı, kalbin kasılmasıyla oluşan ani basınç dalgasını tamponlayarak daha sabit bir kan akışı sağlar. • Kaslı arterler (dağıtıcı arterler): Daha küçük çaplıdır ve tunika media tabakalarında düz kas lifleri baskındır. Bu özellikleri sayesinde vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon yoluyla kan akışını dinamik olarak düzenleyerek organlara kan dağılımını kontrol ederler. • Arteriyoller: En küçük çaplı arterlerdir ve belirgin elastik lamina içermezler. Düz kas liflerinden oluşan bu yapılar, damar duvarı ile kan arasındaki hidrodinamik sürtünmeyi artırarak koroner dolaşımda direnç oluşturan temel bileşenlerdir. Bu direnç, sistemik kan basıncının ve periferik dolaşımın düzenlenmesinde kritik rol oynar. Arteriyel Sertlik ve Vasküler Yaşlanma: Patofizyolojik Temeller Arteriyel sertlik (AS), insan yaşamı boyunca süregelen, doğum öncesinden itibaren izlenebilen progresif bir süreçtir. Güncel çalışmalar, ilk damar duvarı değişikliklerinin intrauterin (rahim içi) dönemde başladığını ve bu değişikliklerin fetal büyüme kısıtlılığı ve prematürite gibi risk faktörlerinden etkilendiğini göstermektedir. Vasküler yaşlanma, damar duvarında zamanla gelişen yapısal ve fonksiyonel değişikliklerle tanımlanan bir süreçtir. Bu sürecin temel özelliklerinden biri endotel disfonksiyonudur. Endotelin işlev bozukluğu, vasküler düz kas tonusunda artışa neden olurken, aynı zamanda çeşitli vazoaktif maddelerin salınımını artırarak damar tonusunu yükseltir,

arteriyel esnekliği azaltır ve arterlerin kan basıncındaki değişimlere adaptasyon yeteneğini bozar. Bu değişiklikler, arteriyel sertliğin artmasıyla sonuçlanır. Artmış arteriyel sertlik, vasküler yaşlanmanın hem ilk belirti veren yapısal değişikliklerinden biri hem de tanımlayıcı özelliği olarak kabul edilir. Vasküler yaşlanmanın patofizyolojisi, çok sayıda faktörün etkileşimi ile şekillenir. Bunlar arasında en öne çıkanlar: • Oksidatif stres: Serbest radikallerin artışı, hücresel hasarı tetikleyerek damar duvarının biyolojik yaşlanmasını hızlandırır. • Kronik düşük dereceli inflamasyon: Yaşla birlikte damarlarda kronik inflamatuar bir durum oluşur; bu, endotel işlevini bozar ve ekstraselüler matriks (ECM) bileşimini değiştirir. • Vasküler düz kas hücreleri (VSMC) ve ECM'de yapısal bozulmalar: Bu değişiklikler, damar duvarının mekanik özelliklerini ve esnekliğini zayıflatır. Bunun yanında, arteriyel sertlikte temel bir kavram olan mekanik homeostaz, özellikle VSMC’ler ve ECM arasındaki biyomekanik dengeyi ifade eder. Bu denge bozulduğunda, aşağıdaki süreçler devreye girer: • VSMC plastisitesi: VSMC'lerin fenotip değiştirerek kasılabilir yapıdan sentezleyici fenotipe geçmeleri, damarın yeniden şekillenmesine katkı sağlar. • Vasküler ton ve VSMC sertliği: Damar duvarının kasılabilirliği artar, ancak bu durum esneklik pahasına olur. • Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) aktivasyonu: RAAS’ın kronik aktivitesi, vasküler tonusu ve inflamasyonu artırarak arteriyel sertliği pekiştirir. Bu kompleks süreçlerin etkileşimi, yalnızca yaşlanmanın değil, aynı zamanda hipertansiyon, ateroskleroz ve diğer kardiyovasküler hastalıkların da zeminini oluşturmaktadır. Endotel Fonksiyonu, Nitrik Oksit ve Arteriyel Sertlik Vasküler endotel, damar tonusunun ve kan akışının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. Bu yapı, özellikle nitrik oksit (NO) gibi vazodilatör molekülleri salgılayarak damarların genişlemesini sağlar. Endotelyal hücreler (E H), mekanik ( örneğin, kan akımına bağlı shear stress) ve kimyasal uyaranlara yanıt olarak endotel nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivasyonunu başlatır. Bu enzim, L-arginin’in L-sitrüline dönüştüğü metabolik yolak üzerinden NO üretir. NO, yalnızca damar genişlemesini sağlamakla kalmaz; aynı zamanda damar duvarı elastikiyetini korur, anti-inflamatuar etkiler gösterir ve hücresel sinyal iletiminde bir haberci

molekül olarak da görev yapar. Bu yönleriyle NO, hem damar sağlığının korunmasında hem de vasküler yaşlanmanın önlenmesinde kritik öneme sahiptir. Ancak, oksidatif stres ve proinflamatuar sinyalleme yolları, NO’nun biyoyararlanımını azaltarak endotel işlev bozukluğuna yol açar. NO’nun azalması, vasküler düz kas tonusunun artmasına neden olur ve bu durum arteriyel sertliğin (AS) gelişimini destekleyen temel mekanizmalardan biridir. Endotel disfonksiyonu sonucu, vazodilatör etkilerde azalma meydana gelir; bu da özellikle büyük iletici arterlerde elastikiyet kaybına yol açar. Bu süreç, kan basıncında yükselme (hipertansiyon) ile sonuçlanır. NO’nun azalan düzeyleri, damar duvarının gevşeme kapasitesini zayıflatırken, vasküler direnç artışına neden olur. Endotelyal hücreler arasında reaktif oksijen türleri (ROS) biriktiğinde — özellikle süperoksit anyonu (O₂⁻) düzeyi yükseldiğinde — bu moleküller doğrudan NO ile reaksiyona girerek peroksinitrit (ONOO⁻) gibi zararlı bileşiklerin oluşumuna neden olur. Bu durum, hem NO’nun deaktivasyonuna, hem de ROS döngüsünün artarak devam etmesine yol açar. Böylece, endotel fonksiyonu daha da bozulur, inflamasyon kronikleşir ve damar yapısı giderek sertleşir. Bu patofizyolojik süreç, vasküler yaşlanmanın önemli bir bileşeni olarak kabul edilmekte ve aynı zamanda ateroskleroz, hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler hastalıkların temelini oluşturmaktadır. İnflamasyonun Arteriyel Sertlik ve Vasküler Yaşlanmadaki Rolü İnflamasyon, arteriyel sertlik (AS) ve vasküler yaşlanma sürecinin ilerlemesinde önemli bir risk faktörü (RF) olarak kabul edilmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar, yaşlanmayla birlikte gelişen kronik düşük dereceli inflamasyonun, kardiyovasküler hastalık (KV H), kronik böbrek hastalığı, kanser, demans ve depresyon gibi pek çok kronik hastalık için temel risk oluşturduğunu göstermiştir. Aynı zamanda, bu inflamatuar durumlar kırılganlık ve erken mortalite için de güçlü göstergeler arasındadır. Bu süreçte rol alan proaterojenik inflamatuvar belirteçler ve biyobelirteçler arasında C- reaktif protein (CRP), adiponektin, nükleer faktör kappa -B (NF -κB) ve insülin benzeri büyüme faktörü -1 (IGF -1) yer almaktadır. Bu moleküller, damar hasarının patogenezinde doğrudan etkili olup, olumsuz kardiyovasküler sonuçların gelişimine katkıda bulunurlar. Araştırmalar, yüksek CRP düzeyleri ve düşük adiponektin seviyelerinin AS gelişimi için bağımsız risk faktörleri olduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, yüksek kardiyovasküler risk (KVR) taşıyan bireylerde, yüksek hassasiyetli CRP (hs-CRP) seviyeleri genellikle düşük CVR’ye sahip bireylere kıyasla daha yüksektir. Yaşlanma ile birlikte inflamatuvar medyatörlerin, özellikle NF-

κB’nin endotelyal hücrelerdeki (E H) regülasyonunun bozulması, endotel fonksiyon bozukluğunu, oksidatif stresi ve V A’yi destekleyici bir ortamı yarattığı görülmüştür. Kronik inflamasyonun klinik etkileri, romatoid artrit, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBH) ve HIV enfeksiyonu gibi inflamatuvar hastalıklarda açıkça gözlemlenmiştir. Bu bireylerde, sağlıklı popülasyona göre anlamlı düzeyde artmış arteriyel sertlik tespit edilmiştir. AS, hem kardiyak hem de vasküler yeniden şekillenmede etkili olan kronik inflamasyonla ilişkilidir ve bu yönüyle ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar için güçlü bir belirteç olarak öne çıkmaktadır. Nitekim, AS’ye sahip bireylerde akut miyokard enfarktüsü (AMI) gelişme riski artmakta ve bu hastalar, kronolojik olarak kendilerinden yaklaşık 10 yaş daha büyük bireylerle benzer risk profiline sahip olmaktadır. Epigenetik Düzenlemeler ve Vasküler Yaşlanma Vasküler yaşlanma (V A) süreci, genetik yapının sabit olmasına rağmen gen ekspresyonunun çevresel ve hücresel sinyallerle değişime uğradığı epigenetik mekanizmalar tarafından da düzenlenmektedir. Bu mekanizmalar; genetik materyalin yapısını değiştirmeksizin gen ifadesini kontrol eden DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve kodlamayan RNA'lar (ncRNA) olmak üzere üç temel grupta incelenir. 1. DNA Metilasyonu DNA metilasyonu, sitozin bazına metil (-CH₃) veya hidroksimetil (-CH₂OH) gruplarının eklenmesi yoluyla gen ekspresyonunun epigenetik olarak kontrolünü sağlar. Bu modifikasyon genellikle promotör bölgelerdeki CpG adacıklarında meydana gelir ve burada oluşan 5- metilsitozin molekülleri, gen ekspresyonunu baskılayıcı (hipermetilasyon) ya da destekleyici (hipometilasyon) etki gösterir. Bir nevi frenleme mekanizmasıdır. Bu düzenlemeler, DNA metiltransferazlar (DNMTs) ve TET ailesi hidroksimetiltransferazlar gibi enzimler aracılığıyla gerçekleştirilir. Özellikle DNMT3 ve TET2 enzimlerinin ekspresyon bozuklukları, yaşlanma ve kardiyovasküler hastalıkların (KVH) gelişimiyle ilişkilendirilmiştir. 2. Histon Modifikasyonları Histon proteinleri, DNA'nın kromatin yapısında kompakt şekilde paketlenmesini sağlar. Bu proteinlerdeki asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon gibi kimyasal modifikasyonlar, kromatinin üç boyutlu yapısını değiştirerek gen erişilebilirliğini ve dolayısıyla gen ifadesini etkiler.

Bu süreçte yer alan çeşitli enzimler, vasküler inflamasyon, endotel disfonksiyonu ve V A ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle histon deasetilaz 4 (HDAC4) enziminin, endotel hücre otofajisini düzenleyerek vasküler inflamatuvar yolları modüle ettiği ve endotel fonksiyonunun korunmasında kritik rol oynadığı gösterilmiştir. Bu da HDAC4’ü potansiyel bir terapötik hedef haline getirmektedir. 3. Kodlamayan RNA'lar (ncRNA) Kodlamayan RNA'lar, protein kodlamayan fakat gen ekspresyonunu düzenleyici işlevleri olan RNA molekülleridir. Yapılarına ve uzunluklarına göre; mikroRNA (miRNA), uzun kodlamayan RNA (lncRNA), dairesel RNA (circRNA) gibi alt sınıflara ayrılır. miRNA'lar, özellikle gen ekspresyonunu post-transkripsiyonel düzeyde düzenler. mRNA’ya bağlanarak ribozomal translasyonu engellerler ve böylece belirli proteinlerin sentezini sınırlarlar. Vasküler biyolojide, miRNA'lar endotel fonksiyonu, inflamasyon, hücre proliferasyonu, farklılaşma ve göç gibi temel süreçlerde rol oynar. Vasküler Yaşın Tahmini ve Arteriyel Sertliğin Değerlendirilmesi Vasküler yaş (V A) tahmini, arteriyel fonksiyonların değerlendirilmesiyle bireyin kardiyovasküler yaşını biyolojik olarak ölçmeye yönelik yöntemlere dayanır. Bu tahmin için iki ana yaklaşım mevcuttur: 1. Arteriyel Sertlik Persentillerine Dayalı Yöntem Bu yöntemde, karotis -femoral nabız dalga hızı (cf-PWV) gibi tekniklerle ölçülen arteriyel sertlik (AS) değerleri, yaş ve cinsiyet gibi demografik değişkenler ışığında oluşturulmuş referans persentil tabloları ile karşılaştırılır. cf -PWV, arter duvarlarındaki elastikiyet kaybını değerlendirmek için kullanılan en yaygın yöntem olup, AS’yi belirlemede altın standart kabul edilmektedir. cf-PWV, basınç dalgasının aort ve büyük arterler boyunca yayılma hızını ifade eder ve şu şekilde hesaplanır: PWV = 𝐷(metre) / 𝑇(saniye). (D: Nabız dalgasının izlendiği arterler arasındaki mesafe, T: Bu mesafenin kat edilme süresi) Genellikle normal cf -PWV değeri <10 m/s olarak kabul edilir. Ancak bireyin yaşı ve popülasyon özellikleri, bu değerlerin 6,2 m/s ile 10,9 m/s arasında değişmesine neden olabilir. cf-PWV’nin artışı, arterlerin sertleştiğini ve dolayısıyla vasküler yaşlanman ın hızlandığını gösterir. Artmış cf -PWV, aynı zamanda kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir öngörücü olarak kabul edilmektedir. 2. Kümülatif Kardiyovasküler Risk Skorlarına Dayalı Yöntem

Bu yaklaşımda V A, bireyin kardiyovasküler risk profili ( KVR) temel alınarak tahmin edilir. Aşağıda yer alan çeşitli risk skorları bu amaçla kullanılmaktadır: • SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) • Framingham Skoru • ASSIGN, Reynolds, QRISK, PROCAM, HEARTS, ACC/AHA, ASCVD Bu skorlar; yaş, cinsiyet, kan basıncı, lipid düzeyleri, diyabet varlığı ve sigara kullanımı gibi risk faktörlerine göre mutlak kardiyovasküler olay riski hesaplar. Bu sayede, bireyin biyolojik damar yaşı, takvim yaşına göre kıyaslanabilir. Nabız Dalga Dinamiği ve Vasküler Yaşlanmanın Fizyolojik Temelleri Kalbin sistolüyle birlikte oluşan nabız dalgası, arteriyel sistemde ilerlerken periferik dirençle karşılaşarak yansımaya uğrar. Genç bireylerde, arter duvarlarının elastik yapısı sayesinde yansıyan dalga diyastol sırasında kalbe ulaşır. Bu durum: • Diyastolik arter basıncını (DAP) artırır, • Koroner arterlerin perfüzyonunu destekler, • Mikrosirkülasyonun korunmasına katkıda bulunur. Ancak vasküler yaşlanma (V Ag) ile birlikte arter duvarları sertleşir ve cf-PWV yükselir. Bu da yansıyan dalganın daha erken, yani sistol fazında kalbe ulaşmasına neden olur. Bunun sonucunda: • Sistolik arter basıncı (SAP) artar, • Kardiyak debi yükselir, • Koroner perfüzyon bozulabilir, • Mikrovasküler hasar riski artar. Bu mekanizma, vasküler yaşlanmanın hemodinamik sonuçlarını açıklayan temel bir fizyopatolojik süreçtir. Vasküler yaşlanmanın klinik belirtileri Artan arteriyel sertlik (AS), ileri evre kan basıncı düzeyleriyle birlikte, beyin, kalp ve böbrekler gibi hedef organlardaki mikrovasküler pulsatilite ile ilişkili olabilir. Bu durum, söz konusu sistemlerde yapısal hasara ve işlevsel bozulmalara yol açabilir. Bu nedenle, erken damar yaşlanması, hem genel sağlık durumu için bir biyobelirteç hem de hedef organ hasarının öngörücüsü olarak kabul edilmektedir.

Arteriyel hipertansiyon (HTN), tip 2 diabetes mellitus (DM) ve dislipidemi gibi hastalık durumlarında AS’nin ilerleyici biçimde arttığı gösterilmiştir. Klinik uygulamalarda HTN olgularının büyük bir bölümü, damar duvarı hücrelerinde yaşlanmaya bağlı değişi mlerle ilişkilidir. Artan kan basıncı, yaşlanmanın klinik bir belirtisi olarak değerlendirilmektedir ve bu nedenle arteriyel sertlik üzerinde belirleyici bir rol oynar. Araştırmalar, 50 yaşından sonra sistolik arter basıncının (SAP) giderek arttığını, diya stolik arter basıncının (DAP) ise azaldığını göstermektedir; bu değişim nabız basıncının (PP) genişlemesine ve dolayısıyla aort sertliği ile damar yaşlanmasının belirginleşmesine yol açmaktadır. Tip 2 DM, arteriyel sertlik ile yakından ilişkilidir; çünkü bu hastalıkta damar duvarında hem işlevsel hem de yapısal ciddi bozulmalar meydana gelir. Hiperglisemiye bağlı protein glikasyonu, vasküler inflamasyon ve oksidatif stres artışı, endotel disfonksiyonu ile sonuçlanır ve bu süreç arteriyel sertliği tetikler. Kardiyovasküler hastalıkların, diyabetli bireylerde yaklaşık yirmi yıl daha erken ortaya çıktığı gösterilmiştir; bu bulgu, damar yaşlanmasının bu popülasyonda erken başladığını ve hızlandığını göstermektedir. Vasküler Yaşlanma Fenotipleri Vasküler yaşlanma genel olarak üç fenotip altında incelenir: • Normal vasküler yaşlanma • Erken vasküler yaşlanma • Geç vasküler yaşlanma Normal Vasküler Yaşlanma Normal vasküler yaşlanma, neredeyse bir yüzyıldır üzerinde durulan doğal bir süreçtir. Kan basıncı (BP) ve vasküler empedans, kan akışının belirleyicileridir. Yaşlanma, damar yapısı ve işlevinde belirgin değişikliklere yol açar ve bunun sonucu olarak kalp ile diğer organlar etkilenir. Yaşla birlikte arterlerde sertlik artışı ve endotel ile vasküler düz kas hücreleri (VSMC) işlevinde değişiklikler gözlenir; bu da büyük damarların yeniden şekillenmesine neden olur. Arter sertliği, vasküler yaşlanmanın ayırt edici özelliğidir ve invaziv olmayan yöntemlerle yapılan çalışmalar, insan arterlerinin yaşla birlikte sertleştiğini ortaya koymuştur. Endotel fonksiyonları da yaşa bağlı olarak bozulur; albümin geçirgenliği artar, makromoleküler taşıma azalır ve endotel hücreleri ile ileri glikasyon son ürünleri arasındaki etkileşimler artar. Ayrıca, vazodilatör moleküllerin ( örneğin, prostasiklin [PGI2], nitrik oksit [NO] ) salınımı azalır ve vasküler tonus artar. Erken Vasküler Yaşlanma

Erken vasküler yaşlanma kavramı ilk kez 2008 yılında tanımlanmıştır. Bu fenotip, arter duvarında yaşa göre beklenenden daha erken ortaya çıkan yapısal ve işlevsel bozuklukları ifade eder. Onun temel ayırt edici özelliği, arteriyel sertlikte (AS) belirgin artış olmasıdır; bu artış, damar duvarının strese bağlı hasarları onaramamasıyla ilişkilidir. Erken vasküler yaşlanma, kronolojik yaş ile vasküler yaş arasında belirgin bir uyumsuzluk ( disparite) gösterir ve kardiyovasküler hastalıklar ile mortalitenin bağımsız bir öngörücüsüdür. Bu bireylerin belirlenmesinde en güvenilir ölçüm, karotis -femoral nabız dalga hızı (cf-PWV)’dır. Evrensel bir referans değeri olmamakla birlikte, cf -PWV değeri kronolojik yaş ve cinsiyet için beklenenden yüksekse, erken vasküler yaşlanma tanısı konulabilir. Erken vasküler yaşlanma gelişiminde genetik faktörler, çevresel etkileşimler, fetal programlama ve kronik risk faktörlerine erken maruziyet rol oynar. Ayrıca, erken koroner hastalık gelişimi olan bireylerin birinci derece akrabalarında da cf-PWV’nin yüksek olduğu gözlenmiştir. Geç Vasküler Yaşlanma Geç vasküler yaşlanma fenotipi, kronolojik yaş ve cinsiyete göre beklenenden daha düşük arteriyel sertlik ile karakterizedir. Bu fenotip, erken vasküler yaşlanmanın tam tersidir ve vasküler yaş ile kronolojik yaş arasında büyük bir uyumsuzluk içerir. Bu fenotipin bireylerinde, arteriyel sertlik değerleri ortalama popülasyon ve yaşına uygun sağlıklı bireylerin altında seyreder. Bu bireylerde, yaşa bağlı kan basıncı artışı ve aterosklerotik değişiklikler gözlenmez veya minimaldir. Dolayısıyla, bu grup kardiyovasküler risk faktörlerine maruz kalmasına rağmen damar elastikiyetini korur ve subklinik organ hasarı gelişmez. Bu fenotipin önemi, aynı kronolojik yaşa sahip ancak normal vasküler yaşlanma gösteren bireylere kıyasla %40 daha düşük kardiyovasküler hastalık (KVH) riski taşımasıdır. Geç damarsal yaşlanma, vasküler yaşın kronolojik yaştan en az 6,2 yıl daha genç olması olarak tanımlanır ve yaşlanmanın olumsuz etkilerine karşı koruyucu bir profil olarak görülür. Vasküler Yeniden Şekillenme, Arteriyel Sertlik ve İnflamasyon 1. VSMC Plastisitesi ve Kök Hücre Katkısı Fenotipik modülasyon veya vasküler düz kas hücresi (VSMC) plastisitesi uzun süredir birçok tıkayıcı vasküler hastalığın temel mekanizması olarak kabul edilse de, bu görüş son yıllarda sorgulanmaktadır. Tunika medyayı yeniden yapılandırabilen ve lezyon sonrası neointima oluşturabilen multipotent vasküler kök hücrelerin keşfi, vasküler yeniden şekillenmenin olgun VSMC'lerin transdiferansiyonu yerine bu kök hücrelerin aktivasyonu ve farklılaşmasıyla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

2. Sinyal Yolları ve Biyomekanik Etkiler Vasküler yeniden şekillenme, hücreler arası ve hücre içi sinyal yollarının karmaşık etkileşimlerine bağlıdır. Hücre içi gerilim ve mekanik kuvvetlerin iletimi, büyük ölçüde ekstrasellüler matriks (ECM) bileşenlerinin ve sitoskeletonun üç boyutlu organizasy onuna bağlıdır. Hücreler, proteinler, biyokimyasal sinyaller ve mekanik kuvvetler birlikte çalışarak vasküler bütünlüğün korunmasına katkıda bulunur. 3. Yaşlanma ile Yapısal Değişiklikler Otuz yaşından itibaren büyük elastik arterler elastikiyetlerini giderek kaybeder. Medial tabaka elastin, kolajen, VSMC’ler ve mukopolisakkarit matristen oluşur. Yaşlanma ile birlikte: • Elastin içeriği azalır ve elastin liflerinin yapısı bozulur, • Kolajen ve mukopolisakkaritler artar, • VSMC sayısı azalır, doku sertliği artar, • Proteolitik enzim aktivitesi düşer. Bu değişiklikler arterlerin adaptif yeniden şekillenme kapasitesini azaltır ve arteriyel sertliği artırır. 4. Elastik vs Musküler Arterlerde Yaşlanma Etkisi Normal yaşlanma sürecinde kaslı arterlerdeki medyanın kalınlığı ve lümen çapı birlikte artar; bu da tunika medya/lümen oranını sabit tutar. Ancak büyük arterlerdeki elastikiyet kaybı, sistolik kan basıncında ve nabız basıncında (PP) artışa yol açar. Bu dur um, yansıyan basınç dalgalarının hızını ve amplitüdünü artırarak damar duvarında stres oluşumunu teşvik eder. 5. Kronik İnflamasyonun Rolü Kronik düşük dereceli inflamasyon, özellikle hipertansiyon (HTN) varlığında, hem büyük elastik arterlerin hem de küçük musküler arterlerinin yeniden şekillenmesinde belirleyici rol oynar. Bu ilişki kısmen renin-anjiyotensin-aldosteron ve endotelin sistemlerinin aktivasyonu ile açıklanır. Romatoid artrit, SLE, vaskülit, HIV ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi kronik inflamatuvar hastalıklarda da büyük arter sertliği artışı bildirilmiştir. 6. Küçük Arterlerde Yeniden Şekillenme ve Bağışıklık Sistemi Küçük atardamarlarda yeniden şekillenme esas olarak ECM üzerinde gerçekleşir. Bu süreç, oksidatif stres ve büyüme faktörleri (TGF -β, PDGF, IGF, bFGF) tarafından tetiklenir. Yapışma molekülleri, ECM-VSMC etkileşimlerini düzenleyerek fenotipik modülasyona katkıda bulunur.

Doğuştan ve adaptif bağışıklık sistemi hücreleri (monositler, makrofajlar, mast hücreleri, NK hücreleri ve lenfositler) sürece aktif şekilde katılır. ANG II’nin etkisiyle: • Th1 hücreleri (IL-2, TNF, IFN-γ), • Th2 hücreleri (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10), • Th17 ve Treg hücreleri küçük arterlerin inflamasyon temelli yeniden şekillenmesine dahil olur. 7. Mekanik ve Moleküler Mekanizmalar Endotel disfonksiyonu, mineralokortikoid reseptörlerin ANG II ile aktivasyonu, indüklenebilir matriks metalloproteinaz (MMP) salınımı, elastokalsinoz, proteoglikan birikimi ve iskemik damarlarda vasa vasorum tarafından salınan bağışıklık hücreleri ve sitok inler, arteriyel yeniden şekillenmenin temel mekanizmaları arasında yer alır. Nitekim, tedavi edilmemiş esansiyel hipertansiyonu olan bireylerde aort sertliği (cf-PWV ile ölçülen) yüksek hassasiyetli CRP ve IL-6 düzeyleriyle anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir. Bu durum, inflamasyonun vasküler yaşlanma ve sertlikteki rolünü klinik olarak da doğrulamaktadır.

Vasküler Fenotipler ve Nabız Dalgası Hızı (PWV) 1. Arteriyel Sertlik (AS) ve Klinik Önemi Arteriyel sertlik (AS), yaşlanma süreciyle birlikte ortaya çıkan vasküler, metabolik, hücresel ve fizyolojik bozulmalarla yakından ilişkili bir durumdur. Damar yapısının bozulması, kan basıncının yükselmesine (hipertansiyon) ve kan akışının bozulmasına yol açarak kalp ve damar hastalıkları riskini artırır. Yaşlı bireylerde arterlerin sertleşmesiyle birlikte sistolik kan basıncı genellikle artar. Bu duruma " izole sistolik hipertansiyon" adı verilir ve yaşlılarda en sık görülen hipertansiyon türüdür. Arter duvarlarındaki elastikiyetin kaybolması, kalbin her atımda daha fazla basınca karşı çalışmasına neden olur. Bu da kalp duvarında kalınlaşma (sol ventrikül hipertrofisi) ve ilerleyici kalp yetersizliği riskini artırır. Artan damar sertliği ve kan basıncındaki kronik yükselme, kalp üzerindeki yükü artırarak kalp büyümesine (hipertrofik değişiklikler) ve kalp yetmezliği gelişimine yol açabilir. Hipertansiyon aynı zamanda b eyin, böbrek ve retina gibi hassas organlara zarar çoklu organ disfonksiyonuna sebep olabilir. 2. Elastik Arterlerde Sertleşmenin Etkileri

Elastik arterlerin sertleşmesi, proksimal ve distal arter ağacı arasındaki basınç gradyanını azaltır. Bu durum, iletim basıncını artırarak mikrosirkülasyonun zarar görmesine neden olur ve serebrovasküler hastalıklar ile böbrek hasarı riskini artırır. AS, genellikle nabız dalga hızı (PWV) ve aortik augmentasyon indeksi (AIx) gibi parametrelerle ölçülür. 3. PWV: Altın Standart Ölçüm Nabız dalga hızı (PWV), AS’nin değerlendirilmesinde altın standart yöntem olarak kabul edilmektedir. Her ne kadar AS ile KV olaylar arasında sürekli bir ilişki olsa da, 2007 ESH/ESC Kılavuzları, PWV değerinin >12 m/s olmasını, hipertansif bireylerde hedef organ hasarı göstergesi olarak önermiştir. Ancak, daha güncel uzman görüşleri bu eşiğin 10 m/s olarak yeniden belirlenmesi gerektiğini ifade etmektedir. PWV’deki her 1 m/s artışın, KV olay riskini yaklaşık %14 oranında artırdığı tahmin edilmektedir. 4. Yaşa Bağlı Vasküler Değişiklikler AS, özellikle proksimal elastik arterlerde baskın şekilde yaşa bağlı olarak gelişir. Brakiyal, radyal ve femoral gibi orta büyüklükteki musküler arterleri bu süreçten daha az etkilenir. Yaşlanmaya bağlı arteriyel sertlik; hem aktif değişiklikler (azalmış VSMC nükleus sayısı) hem de pasif değişikliklerle (elastin/kolajen oranının azalması) karakterizedir. 5. PWV ve Aort Dinamikleri Segers ve arkadaşlarının çalışmasında, 35 –55 yaş aralığındaki sağlıklı bireylerde, yaklaşık %15 oranında artmış PWV değerlerine rağmen, empedans değişmezken AIx, dalga yansıma oranı ve yansıma büyüklüğü artış göstermiştir. Bu durum, yaşlanma sürecindeki hemodinamik değişikliklerin sertlikten bağımsız başka parametrelerle de ilişkili olabileceğini göstermektedir. 6. Erken Vasküler Yaşlanma Fenomeni Optimal yaşlanma, damar duvarındaki zararlı stresler ile onarım mekanizmaları arasında bir dengeyi temsil eder. Buna karşın, Erken vasküler yaşlanma, çeşitli mekanik, kimyasal ve metabolik stresler karşısında yetersiz onarım yanıtı ile karakterizedir. EV A, özellikle: 7. Erken VA ve Tanısal Parametreler Vasküler yaşlanma, giderek daha fazla yüksek çözünürlüklü noninvaziv yöntemlerle değerlendirilmektedir. Bu yöntemler arasında: • Karotis intima-media kalınlığı, • Merkezi arter basıncı,

• Endotel hasarı göstergeleri ve • cf-PWV ölçümleri yer almaktadır. Önleme ve Tedavi 1. Yaşam Tarzı Müdahaleleri Vasküler yaşlanmanın (V A) önlenmesinde ve arteriyel sertliğin (AS) azaltılmasında, yaşam tarzı değişiklikleri temel tedavi yaklaşımlarının başında gelmektedir. Fiziksel aktivite (özellikle aerobik egzersiz), sigarayı bırakma, vücut ağırlığının azaltılması ve Akdeniz tipi diyet gibi sağlıklı beslenme alışkanlıkları, AS’yi anlamlı şekilde azaltmaktadır. Ayrıca, bazı çalışmalar düşük sodyum alımı ile birlikte sarımsak, alfa-linolenik asit, balık yağı, kahve ve yeşil çayın AS üzerinde olumlu etkileri olabileceğini ileri sürmektedir. 2. Farmakolojik Müdahaleler a. Antihipertansif Tedaviler AS’nin kontrolünde kullanılan başlıca farmakolojik ajanlar şunlardır: • Beta-blokerler • Kalsiyum kanal blokerleri • Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi (RAAS) inhibitörleri Bu ilaçların AS ve cf-PWV’yi doğrudan azaltabildiği ve kan basıncı kontrolünün ötesinde damar sağlığı üzerinde olumlu etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Bu nedenle, antihipertansif tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde AS belirteçlerinin de göz önünde b ulundurulması önerilmektedir. b. Lipid Düşürücü ve Metabolik Ajanlar Statinler, antioksidan, antiinflamatuar ve vazodilatör etkiler gibi pleyotropik özellikleriyle AS'yi olumlu yönde etkileyebilir. Metformin, AMPK aktivasyonu ve mTOR yolu inhibisyonu yoluyla endotel fonksiyonunu iyileştirerek biyolojik yaşlanmaya karşı koruyucu etki sağlayabilir. RAAS inhibitörlerinin, nikotinamid fosforibosiltransferaz (NAMPT) ve Sirtuin 3 düzeylerini artırarak vasküler yaşlanmanın kontrolüne katkı sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca, metforminin Sirtuin 1 seviyesini yükselttiği, böylece hücresel uzun ömürlülüğü artı rdığı ve yaşlanma karşıtı etki gösterdiği düşünülmektedir. c. Yeni Tedavi Adayları
• Spermidin, histon H3 hiperasetilasyonunu önleyerek, • Resveratrol, Sirtuin 1 agonisti olarak etki göstererek, vasküler yaşlanmanın ilerleyişini yavaşlatabilecek moleküler ajanlar arasında yer almaktadır. 3. Risk Değerlendirme Yöntemlerinin Sınırları Framingham, SCORE ve benzeri klasik kardiyovasküler risk (KVR) skorları, yaş, kan basıncı, kolesterol düzeyleri, diyabet ve sigara kullanımı gibi geleneksel risk faktörlerine dayanmaktadır. Bu skorlar genel popülasyonda etkilidir; ancak erken vasküler yaşl anma (EV A) gibi atipik fenotiplere sahip bireylerde, KV olayları öngörme gücü sınırlı olabilir. Bu nedenle, bireysel risk değerlendirmesi için kişiye özgü klinik yaklaşım benimsenmelidir. Sonuç ve Klinik Perspektif Vasküler yaşlanma (V A), kardiyovasküler hastalıkların (KVH) önlenmesine yönelik yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesinde önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. AS, V A’nın temel göstergesi olup, artmış kan basıncı ve mikrodamarsal nabız artışıyl a birlikte hedef organ hasarına yol açabilir. Sonuç olarak, kardiyovasküler sistemde yaşlanma, hem hücresel hem de organ düzeyinde karmaşık mekanizmaların etkileşimiyle gerçekleşir. Yaşlanma sürecini yavaşlatmak ve kardiyovasküler hastalıkları önlemek için sağlıklı yaşam alışkanlıklarının benimsenmesi, düzenli fiziksel aktivite, dengeli beslenme, sigara kullanımının bırakılması ve kronik hastalıkların etkin yönetimi gereklidir. Ayrıca, yaşlanma biyolojisindeki gelişmeler doğrultusunda, mTOR inhibitörleri, anti -inflamatuar ajanlar ve telomer koruyucu te rapiler gibi yeni nesil tedaviler, sağlıklı yaşlanmayı desteklemek ve kardiyovasküler hastalık yükünü azaltmak için umut vadetmektedir.