Neden yaşlanıyoruz?

Yaşlanmanın Biyolojisi – Hücre ve Molekül Düzeyinde Yaşlanma Hücresel yaşlanma mekanizmaları: • Neden yaşlanıyoruz? • Hücre döngüsü, telomer kısalması ve hücresel yaşlanma (senesens) • Apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ve yaşlanma ilişkisi Moleküler Mekanizmalar: • DNA hasarı ve onarımı • Serbest radikaller ve oksidatif stresin yaşlanmaya etkisi • Protein agregasyonu ve yaşlanma Mitokondri ve Enerji Metabolizması: • Mitokondriyal disfonksiyonun yaşlanmadaki rolü • Enerji üretimindeki düşüş ve bunun vücut sistemlerine etkisi Kök Hücreler ve Disbiyozis Prof. Dr. Sinan Altan KOCAMAN

Bölüm Özeti: Yaşlanma Sürecinin Biyolojik Temelleri ve Hücresel Mekanizmalar Yaşlanma, organizmanın zamanla işlev kapasitesinin azalmasıyla ortaya çıkan, hücresel ve moleküler düzeyde karmaşık bir biyolojik süreçtir. Hücresel yaşlanma; telomer kısalması, DNA hasarı, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve epigenetik değişikl ikler gibi mekanizmaların etkileşimiyle gelişir. Bu süreç, kök hücre rezervlerinin azalması, kronik inflamasyon ve bağışıklık sisteminin zayıflaması ile bütüncül bir yaşlanma tablosu oluşturur. Hücresel Senesens (Yaşlanma) Hücre döngüsünün kalıcı durması anlamına gelen senes ens, hücrelerin bölünmesini durdurur ancak metabolik olarak aktif kalmalarını sağlar. Senes ens, kanser baskılayıcı bir mekanizma olmakla birlikte, biriken yaşlanmış hücreler dokularda işlev kaybına ve kronik inflamasyona yol açabilir. Senesent hücreler SASP adlı proinflamatuar faktörler salgılar; bu da yaşlanmayı hızlandırır ve yaşa bağlı hastalıkları tetikler. Senolitik ilaçlar bu hücrelerin seçici yok edilmesi için; senomorfikler ise SASP'nin baskılanması için geliştirilmiştir. DNA Hasarı ve Onarımı

Yaşlanmanın temel nedenlerinden biri DNA’da biriken hasarlardır. Hem içsel hem dışsal faktörler DNA’ya zarar verir. Canlılar, bu hasarları onarmak için çeşitli tamir mekanizmaları geliştirmiştir. Ancak hasar birikimi hücre fonksiyonlarını bozarak inflamasyon, doku atrofisi ve hastalıklara neden olur. DNA onarımı yaşlanma hızını belirleyen kritik bir faktördür. Oksidatif Stres ve Serbest Radikaller Metabolik aktiviteler sırasında oluşan serbest radikaller, hücre yapısına zarar verir. Vücudun antioksidan savunması aşılırsa oksidatif stres ortaya çıkar ve bu da yaşlanma ve birçok kronik hastalığın gelişimine katkıda bulunur. Protein Agregasyonu ve Amiloid Hastalıkları Yanlış katlanmış proteinlerin hücrede birikimi, Alzheimer, Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıkların temel mekanizmalarındandır. Hücresel temizleme sistemlerinin yaşla zayıflaması bu süreci hızlandırır. Mitokondri ve Enerji Metabolizması Mitokondriler, hücrelerin enerji merkezidir ve kendi dairesel DNA’larına sahiptir. Mitokondriyal fonksiyonun bozulması yaşlanma ve kronik hastalıklarda kritik rol oynar. Mitokondriyal sağlığın korunması uzun yaşam ve sağlıklı yaşlanma için önemlidir. Kök Hücre Tükenmesi ve Mikrobiyota Disbiyozisi Yaşla birlikte kök hücrelerin sayısı ve fonksiyonları azalır; dokuların yenilenmesi ve onarımı zorlaşır. Bağırsak mikrobiyotasındaki dengesizlik (disbiyozis) yaşlanmayı hızlandıran inflamatuar süreçlere zemin hazırlar. Özetle, yaşlanma; genetik, epigenetik, metabolik ve çevresel etkenlerin karmaşık etkileşimiyle hücresel işlev kayıpları, inflamasyon, DNA hasarı ve enerji metabolizması bozukluklarını içeren çok boyutlu bir süreçtir. Bu mekanizmaların anlaşılması, sağlıklı yaşlanmayı destekleyecek tedavi ve yaşam tarzı stratejilerinin geliştirilmesi açısından kritik önemdedir.

Neden yaşlanıyoruz? İnsan bedeni, farklı hacim ve işlevlerde, trilyonlarca hücrenin organize olduğu bir sistemdir. Yaşlanma, yaşamın doğal bir süreci olarak kabul edilir. Ancak son yıllarda tıbbi literatür, yaşlanmanın belirli yönlerinin anlaşılmaya başladığını ve bu faktörlerin çeşitli önlemlerle kısmen önlenebilir olduğunu göstermeye başlamıştır. Yaşam, hücre yapısı ve işleyişi ile genetik ve epigenetik bilgiler arasındaki etkileşime dayanır. Bu açıdan yaşam hem biyolojik bir donanım hem de bir yazılım sistemi olarak düşünül ebilmektedir. Yaşlanmanın, hücresel donanımdaki bir bozulmadan mı (genetik), yoksa yazılımsal (epigenetik) bozulmalardan mı, ya da her ikisinin birleşiminden mi kaynaklandığı halen bilim dünyasında araştırma konusudur.

1990’larda maya hücreleri üzerinde yapılan çalışmalar, yaşlanmanın temel nedenlerinden birinin çevresel etkilerle ortaya çıkan epigenetik bilgi kaybı ve değişimi olabileceğine dair ilk ipuçlarını vermiştir. Son yıllarda, yaşlanmanın “kaçınılmaz ve doğal bir süreç” olduğu yönündeki geleneksel algı sorgulanmış, bunun yerine yeni bir paradigma ortaya çıkmıştır (longevity, uzun yaşam bilimi). Günümüzde, bedenimizin neden yaşlandığı hakkında önemli bilgiler sahibiz. Araştırmacılar, yaşlanmanın ayırt edici dokuz özelliğini tanımlamış ve 2023'te bu listeyi makrootofaji bozukluğu, kronik inflamasyon ve disbiyozu da kapsayacak şekilde genişletmiştir. Böylece yaşlanma süreci mikroskobik, hücresel ve sistem genelinde daha iyi anlaşılmıştır. Yaşla birlikte genetik materyalimizde ( genomda) dengesizlikler oluşur, kromozom uçlarında ( telomerler) kısalma görülür, hücreler çevresel faktörlerden etkilenir ( epigenetik değişiklikler; DNA metilasyonu ve oksidasyonu gibi ). Protein sentezi, bakımı ve temizliğini düzenleyen mekanizmalar bozulur ( proteostaz kaybı), işlevini yitirmiş hücre ve organeller vücuttan kaldırılamaz (otofaji ve mitofaji bozuklukları- hücresel geri dönüşüm mekanizmaları). Besin algılamada düzensizlikler yaşanır, enerji üretiminden sorumlu mitokondri fonksiyonunu kaybeder, kök hücre rezervleri tükenir. Kronik inflamasyon (yangı) gelişir ve hücreler arası iletişim değişir. Ayrıca, vücuttaki mikrobiyal dengenin bozulması ( disbiyozis) da yaşlanmaya katkı sağlar. Bugün için yaşlanma süreci üzerine tanımlanmış bu 12 ayırt edici özellik üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır. Geroscience literatüründe en yaygın kullanılan çerçeve, yaşlanmayı 12 ayırt edici özellikle açıklar. Bunun yanında bazı araştırmacılar mekanik özelliklerde bozulma veya RNA splicing düzensizliği gibi süreçleri ‘ aday ek hallmark’ olarak tartışmaktadır; ancak bunlar henüz 12’li ana liste kadar genel kabul görmüş değildir. DNA hasarı, genomik instabiliteye, epigenetik değişikliklere, protein stresine, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna ve telomer disfonksiyonuna yol açan önemli bir iç faktördür. Bu mekanizmaların çoğu, üreme çağına kadar organizma tarafından bir şekilde kontrol altında tutulur. Çünkü doğal seçilim, üreme süreci tamamlandıktan sonra bireyin yaşam süresiyle ilgilenmiyor olabilir! Yaşam tarzı müdahaleleri, ilaçlar ve geroprotektörler aracılığıyla, yaşlanmanın ayırt edici özelliklerini hedeflemek; yaşlanmayı düzenlemek ve sağlıklı uzun ömürlülüğü teşvik etmek için umut vaat eden bir stratejilerdir. Bu nedenle, yaşlanmanın ayırt edici özelliklerinin, biyobelirteçlerinin ve biyolojik saatlerinin belirlenmesi, yaşlanma sürecinin anlaşılması, takibi ve tedavi etkinliğinin ölçülmesi açısından kritik öneme sahiptir. Yaşlanma, çoğu kronik hastalık, fiziksel ve bilişsel bozukluk ve ölüm için en güçlü risk faktörüdür. Programlanmış yaşlanma teorileri, yaşlanmanın ölümle sonuçlanan gelişimsel bir yol olduğunu savunur. Bu teoriler yaşlanmanın, organizmanın yaşam süresi boyunca işleyen

"biyolojik saatler " tarafından kontrol edildiğini öne sürer. Örneğin, Üreme-Hücre Döngüsü Teorisi, hücre büyüme, gelişim ve ölümünün hipotalamus -hipofiz-gonadal eksen ve üreme hormonları tarafından düzenlendiğini savunur. Gerobilim hipotezi ise, yaşlanmanın doğrudan hedef alınmasının, yaşlanmayla ilişkili birçok hastalık sürecini aynı anda önleyebileceğini öne sürer. Yaşlanma, çoğu canlı organizmayı etkileyen, zamana bağlı işlevsel bir gerilemedir. Moleküler ve hücresel hasarların zamanla hücrelerde birikmesinden kaynaklanır. Yaşlanmanın biyolojisi karmaşık ve çok katmanlıdır. Genel olarak yaşlanma, organlardaki biyolojik aktivitelerde azalma ve hücrelerin iç -dış yaralanmalara uyum kapasitesinde kademeli düşüş anlamına gelir. Normalde, hücresel yaşlanma bir tümör baskılayıcı mekanizma olarak işlev görür ve doku onarımında önemlidir. Ancak yaşlanan hücrelerin yaşa bağlı hastalıklarda rolü de büyüktür. Hücresel yaşlanma, hücre döngüsünün geçici ve geri dönüşümlü durmasından farklı olarak kalıcı hücre durgunluğunu ifade eder. Yaşlanan hücreler, hücre boyutunun artması, düzensiz şekil, lizozomal içeriğin artması, mitokondri birikimi, nükleer boyutun büyümesi ve DNA hasarının artması gibi belirgin moleküler değişiklikler gösterir. Yaşlanan hücreler, p16 ve beta-galaktozidaz aktivitesindeki artış gibi moleküler belirteçlerle de tanımlanır. Bu hücrelerde p16, p21 ve p53 gibi hücre döngüsü inhibitörleri birikir ve bunlar hücre çoğalmasını durdurur. Ayrıca yaşlanan hücreler, anti-apoptotik BCL-2 proteini artışı sayesinde programlı hücre ölümü (apoptoz) direnci gösterir. p16, retinoblastoma proteininin hipofosforilasyonunu sağlayarak hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engelleyen bir siklin-bağımlı kinaz (CDK) inhibitörüdür. RAS onkogen yolu, p16 ekspresyonunu tetikleyerek onkogen kaynaklı yaşlanmaya neden olabilir. Transkripsiyon faktörü p53, DNA hasarıyla indüklenerek p21 ekspresyonunu artırır ve hücreleri G2 fazında durdurur. Yaşlılıkla ilişkili salgı fenotipi ( SASP), yaşlanan hücrelerin çevrelerine yaşlı hücrelerce salgılanır ve yaşlanmayı güçlendiren proinflamatuar sitokinler (örneğin interlökin-6 ve -8) içerir. SASP, ilaç geliştirme için önemli bir hedef i olabilir. SASP ve telomer kısalması gibi hücresel yaşlanmanın bileşenlerinin hedeflenmesi, yaşa bağlı hastalıkların önlenmesinde umut vaat etmektedir. Yaşlı hücrelerin temizlenememesi, doku hasarı ve fibrozise yol açar; bu nedenle, bu sürece karşı terapötiklerin geliştirilmesi kritik önemdedir. Hücresel yaşlanma, vücudun hasarlı hücrelerin yayılmasını önlemek için kullandığı önemli bir mekanizmadır. Ancak bu hücreler ve salgıladıkları maddeler bağışıklık sistemi tarafından temizlenmediğinde, yaşlanma süreci hızlanır ve ilişkili hastalıklar kaçınılmaz hale gelir.

Şekil 1: Bu mekanizmalar yaş alırken bireyleri etkiler ve yaşa bağlı hastalıklara yol açarlar (Mehran Izadi ve ark.)

Yaşlanma, Oksidatif Stres ve Gen-Çevre Etkileşimi Mevcut araştırmalara rağmen, yaşlanma sürecinde hangi biyolojik değişikliklerin (moleküler, hücresel veya fizyolojik ) en kritik rolü oynadığı ve bunların birbiriyle nasıl etkileşime girdiği konusunda kesin bir görüş birliği bulunmamaktadır. Bu karmaşık süreçte, oksidatif stres önemli bir yere sahiptir. Oksidatif stres, vücutta reaktif oksijen türlerinin ( ROS) aşırı üretilmesi veya antioksidan savunma sistemlerinin yetersiz kalması sonucu oluşur ve yaşa bağlı pek çok hastalığın gelişiminde kilit rol oynar. Ayrıca birçok ilaç, alkol kötüye kullanımı, sigara, radyasyon ve çevre kirliliği gibi dış etkenler de serbest radikal üretimini artırarak oksidatif strese katkıda bulunur. Vücut, fizyolojik sinyaller, diyet bileşenleri ve ilaçlar aracılığıyla bu oksidatif stresörleri belli bir noktaya kadar temizleyebilir. Ancak yaşlandıkça hücrelerin ROS’u nötralize etme kapasitesi azalır ve bu da zamanla biriken oksidatif hasara neden olur. İnsanlarda uzun ömürlülüğün geçmişte büyük ölçüde genetik olduğu düşünülse de günümüzde genetik mirasın bu süreçteki payının %10–15 civarında olduğu görülmektedir. Genom, biyolojik bilgiyi taşısa da epigenom bu bilgilerin nasıl ve ne zaman kullanılacağını belirleyerek genotip ile fenotip arasındaki bağlantıyı düzenler (donanın/yazılım). Sağlıklı bir uzun ömür yalnızca kalıtsal özelliklerle değil; çevresel koşullar, beslenme, egzersiz, uyku kalitesi, ilaç kullanımı, bağırsak mikrobiyotası, sosyal etkileşim ve kültürel yapı gibi faktörlerle de şekillenir. Özellikle son araştırmalar, yaşa bağlı olarak bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen değişikliklerin doğurganlık azalmasıyla ilişkili olduğunu ve ölüm oranlarını etkileyebildiğini ortaya koymuştur.

Karşılaştırmalı çalışmalar, istisnai uzun ömürlü memelilerin bağırsak mikrobiyotasında, sağlıklı yaşlanma ile ilişkilendirilen adaptif değişikliklere sahip olduğunu göstermektedir. Örneğin, uzun ömürlü yarasaların bağırsak florasında ifade edilen genlerin triptofan metabolizması, DNA onarımı ve oksidatif stresle mücadeleye katkıda bulunduğu belirlenmiştir. Benzer şekilde, genç hayvanların bağırsak mikrobiyotasının yaşlılara nakledilmesiyle, yaşlı hayvanların yaşam süresinin anlamlı şekilde uzadığı gözlemlenmiştir. Bu bulgular, DNA onarım mekanizmalarının güçlendirilmesine yönelik stratejilerin yaşlanmayı geciktirebileceğini düşündürmektedir. C vitamini, E vitamini ve polifenoller gibi antioksidanlar, serbest radikallerin DNA’ya zarar vermesini engelleyebilir. Güçlü bir suda çözünebilen antioksidan olan C vitamini, hücre içi sıvıda serbest radikalleri etkisiz hale getirerek hayati biyomolekülleri korur. 7.094 kişiyi kapsayan NHANES veritabanına dayanan bir çalışmada, diyetle alınan C vitamini miktarı ile telom er uzunl uğu arasında pozitif bir ilişki saptanmıştır. Ancak anti-oksidan takviyelerin meyve-sebze gibi doğal beslenme dışında ilaç gibi alındıklarında zararlı olabilecek günlük üst dozları bireysel olarak net değildir. Lipitlerde çözünebilen bir antioksidan olan E vitamini ise özellikle hücre zarlarını ve çoklu doymamış yağ asitlerini ( PUFA) lipit peroksidasyonundan koruyarak DNA hasarını engeller. Telomerleri en kısa olan ve diyetlerinde beta -karoten, C ve E vitamininden yoksun kadınlarda meme kanseri riskinin arttığı gözlemlenmiştir. Bu durum, doğru antioksidan alımının önemini vurgulamaktadır. Omega-3 yağ asitleri, folik asit ve çinko gibi besinler DNA onarımını desteklerken; düzenli fiziksel aktivite de hücresel stres yanıtlarını güçlendirerek bu onarım süreçlerine katkı sağlar. Yeterli ve kaliteli uyku, DNA onarımı için hayati öneme sahiptir. Güneş ışığına aşırı maruz kalmaktan kaçınmak ve radyasyona karşı korunmak da DNA hasarını azaltabilir. Ayrıca NAD+ seviyelerini artıran besinler ve takviyeler (NAD+ öncülleri, NR/NMN ), DNA onarım enzimlerinin etkinliğini artırabilir. Bağırsak mikrobiyotası, metabolit üretimi yoluyla yaşlanma sürecinde önemli rol oynar. Triptofan türevleri, indol bileşikleri, kısa zincirli yağ asitleri ( SCFA) ve safra asitleri, bağırsak bariyerinin bütünlüğünü korur. Yaşlı bireylerde bu bariyerin zayıflaması, zararlı bakterilerin barsak duvarına temasına ve endotoksinlerin dolaşıma karışmasına neden olarak sistemik inflamasyona yol açar. Bu düşük düzeyli kronik inflamasyon, yaşlanmanın temel tetikleyicilerinden biridir ve yaşa bağlı hastalıkların riskini artırır. Besinler, yaşamın sürdürülmesinde temel rol oynar. mTOR (rapamisinin hedefi ), insülin/insülin-benzeri büyüme faktörü ( IIS), adenozin monofosfatla aktive olan protein kinaz (AMPK) ve sirtuinler ( SIRT) gibi besin algılayıcı sinyal yolları, çeşitli canlı türlerinde olduğu gibi insanlarda da sağlıklı yaşlanmanın düzenlenmesinde görev yapar.

Özellikle SIRT6, NAD+ -bağımlı bir H3K9 deasetilaz olarak telomer bölgesinde görev alır. Bu proteinin eksikliği, telomer disfonksiyonuna ve buna bağlı olarak erken hücresel yaşlanmaya, hücre çoğalma kapasitesinin azalmasına ve genomik kararsızlığa yol açar. Ayrıca IIS yolakları DNA hasar yanıtı, bağışıklık fonksiyonu, k olesterol metabolizması ve telomer bakımı gibi süreçlerde de kritik rol oynar. Genellikle, yaşlanmayı geciktirmek, yaşa bağlı hastalıkları tedavi etmekten daha etkili bir strateji olarak kabul edilir (juventoloji). Bu amaçla geliştirilen yaklaşımlar, yaşlanma ile biriken hasarı önlemeye ( geroproteksiyon), gençlik özelliklerini yeniden kazandırmaya (rejüvenasyon) ve doku yenilenmesini teşvik etmeye ( rejenerasyon) odaklanır. Özellikle insan cilt hücrelerinin laboratuvar ortamında yeniden kök hücrelere dönüştürülebilmesi bu alandaki anlayışı kökten değiştirmiştir. Çünkü bu bulgu, hücrelerin farklılaştıktan sonra geri dönüşümsüz olduğu yönündeki geleneksel kabulleri yıkmıştır. Günümüzde tanımlanmış biyolojik yaşlanmanın 12 temel özelliği, hedefe yönelik olarak manipüle edilebilmekte ve böylece yaşa bağlı hastalıkların yavaşlatılması, önlenmesi ya da tersine çevrilmesi mümkün hale gelmektedir. Yaşlanma, pek çok kronik hastalık için temel bir risk faktörüdür; sağlık süresini azaltır ve yaşa mın son döneminde birden fazla sağlık sorununa neden olabilir. Sağlıklı yaşam süresi yalnızca hastalıklardan arınmış olma yı kapsamaz; aynı zamanda fiziksel, zihinsel ve duygusal anlamda iyi olma halini de kapsar. Bu nedenle, sağlık süresini uzatmaya yönelik müdahaleler dolaylı olarak toplam yaşam süresini de artırabilir. Ancak juventolojide asıl hedef, yalnızca yaşam süresini uzatmak değil, bu süre boyunca yaşam kalitesini artırmaktır.

Hücre döngüsü İnsan hücreleri, yaşamları boyunca belirli bir döngü izler. Hücre döngüsü, bir hücrenin oluşumundan bölünerek yeni hücreler meydana getirmesine kadar geçen sürede gerçekleşen olayların sıralı bütünüdür. Bu döngü, hücrenin hem dinlenme ( hazırlık) hem de bölünme evrelerini kapsar. Aşamalar genellikle belirli harflerle gösterilerek şematik olarak tanımlanır.

Şekil 2: Hücre döngüsü ve hücre bölünmesinin kontrol noktaları

Hücre Döngüsünün Evreleri G₀ (dinlenme) fazı, hücrenin aktif olarak bölünmediği bir evredir. Bu faz, farklılaşmasını tamamlamış ve spontane çoğalma kapasitesini kaybetmiş hücrelerin bulunduğu aşamadır. Örneğin, nöronlar gibi sinir hücreleri bu fazda uzun süre kalabilirler. Pek çok memeli hücresi, son farklılaşma aşamasına ulaştıktan sonra artık kendiliğinden bölünemez hâle gelir. Bu hücreler, dokulardaki işlevlerini sürdürmeye devam eder, ancak hücre döngüsüne tekrar girmezler. Hücre, yeniden bölünmeye karar verdiğinde interfaz olarak adlandırılan hazırlık evresine girer. Bu evrede hücre büyür, DNA'sını kopyalar ve mitotik bölünmeye hazırlanır. Aslında hücre döngüsünün yaklaşık %90’ı interfaz sürecinde geçmektedir. İnterfazın ardından hücre, M (mitoz) evresine girer. Bu aşamada çekirdek (karyokinez) ve sitoplazma ( sitokinez) bölünerek bir ana hücreden iki yeni hücre oluşur. Oluşan bu iki identik hücreden hangisinin ata hücresinin ruhunu taşıdığı (temsil ettiği) sorusu filozofik raftaki yerini korumaktadır… Hücre bölünmesi sürecinin düzenli ve hatasız ilerleyebilmesi için hücre döngüsünde üç temel kontrol noktası bulunur: G₁, S ve G₂ fazları. Bu kontrol noktaları, hücre bir sonraki evreye geçmeden önce gerekli koşulların sağlanıp sağlanmadığını denetler. Eksik veya hasarlı bir durum tespit edildiğinde, hücre döngüsü geçici olarak durdurulur ve hücreye onarım için zaman tanınır. Böylece hatalı genetik materyalle hücre çoğalmasının önüne geçilmiş olur. G₁ (büyüme-1) fazında, hücre aktif olarak büyür, protein sentezi artar ve organel sayısı çoğalır. Bu evre, DNA sentezine hazırlık sürecidir. Hücre boyutu, besin düzeyi ve büyüme sinyalleri değerlendirilerek hücrenin döngüye devam edip etmeyeceğine karar verilir. Hücre ya S fazına ilerler ya da G₀ fazına dönerek dinlenme moduna geçer. S (sentez) fazında, çekirdekteki genomik DNA eşlenir ve kopyalanır. Bu işlem tamamlanmadan hücre G₂ fazına geçemez. G₂ (büyüme -2) fazı, DNA eşlenmesinden sonra gerçekleşir. Bu aşamada hücre hızla büyür ve mitoz bölünme için gerekli enzimler ile proteinleri sentezler. Aynı zamanda, mitozdan önce son bir kalite kontrol gerçekleştirilir. Mitotik evre (M fazı), kromozomların birbirinden ayrıldığı ve hücrenin fiziksel olarak ikiye bölündüğü süreçtir. İnsan hücre döngüsü yaklaşık 24 saat sürerken, mitoz yalnızca bu sürenin yaklaşık 1 saatlik kısa bir bölümünü oluşturur. Bu nedenle oldukça hızlı gerçekleşen bir fazdır.

Mitoz, tek bir hücrenin genetik olarak özdeş iki yeni hücreye bölünmesini sağlar. Bu süreç, kendi içinde beş alt aşamaya ayrılır: Profaz, Prometafaz, Metafaz, Anafaz ve Telofaz. Şekil 3: Mitoz bölünme evreleri Karyokinez, hücre döngüsünün M evresinde çekirdeğin bölünmesi olarak tanımlanır. M evresinin ilk adımıdır. Bu süreç sitokineze bağlı değildir. Genetik materyali eşit olarak böler. Sitokinez ise genetik materyalin ayrılmasından sonra organellerin ve sitoplazmanın da bölünmesi, 2 hücrenin oluşmasıdır. Hücre Döngüsünün Moleküler Kontrolü Hücreler, döngünün her aşamasının doğru sırayla ve zamanlamayla ilerlemesini sağlamak için karmaşık bir “hücre döngüsü moleküler kontrol sistemi ” geliştirmiştir. Bu sistem, hücre bölünmesinin belirli aşamalarında aktifleşip ardından inaktive olan enzim ve proteinlerden oluşur. Bu düzenleyici moleküller, yalnızca hücre bölünmesi süresince sentezlenir ve görevlerini tamamladıktan sonra devre dışı bırakılır ve ortadan kaldırılırlar. Eğer hücre bölünmesi sırasında geri döndürülemez bir genetik hasar oluşursa, bu kontrol sistemleri döngüyü durdurabilir. Hücre bu durumda ya G₀ fazına alınarak kalıcı bir duraklama evresine girer ( fonksiyonlarını sürdürse de bölünemez, bu durumda hücresel yaşlanma kaçınılmaz olur …), ya da programlanmış hücre ölümüne (apoptozis) yönlendirilir. Böylece genetik hasarın sonraki nesil hücrelere aktarılması engellenmiş olur.