Endokrin sistem ve hormonlar

• Endokrin Sistem Hormon Üretimindeki Değişiklikler ve Bunların Yaşlanma Üzerindeki Etkisi Menopoz, Androjen Azalması ve Tiroid Fonksiyonları Prof. Dr. Göksun AYV AZ – Uzm. Dr. Afruz BABAYEV A

Bölüm özeti: Yaşlanma ile hormon üretimi azalır ve endokrin sistem yavaşlar. Kadınlarda menopoz östrojen düşüşüne; erkeklerde andropoz testosteron düşüşüne yol açar. GH, DHEA, tiroid ve insülin gibi hormonlarda da yaşa bağlı değişiklikler görülür. Bu değişiklikler metabolizma, kas-kemik yapısı, kardiyovasküler sağlık, ruh hali ve bilişsel fonksiyonları etkiler. Hormon replasmanı sınırlı ve dikkatle uygulanmalıdır; sağlıklı yaşam tarzı yaşlanmayı yavaşlatmada en güvenli yaklaşımdır.

Yaşlanma ve Hormonlar Yetişkin yaşam süresince, tüm fizyolojik işlevlerde kademeli bir azalma gözlemlenir. Bu süreçte kapasitesi en erken ve en belirgin biçimde azalan sistemlerden biri endokrin sistemdir. Endokrin sistemde meydana gelen hormonal değişiklikler, yaşlanmanın biyo lojik temellerinden birini oluşturur. Zira yaşlanma süreci, vücutta çok sayıda biyolojik değişikliğe neden olur ve bu değişimlerin büyük bölümü doğrudan ya da dolaylı olarak hormon düzeylerindeki farklılıklarla ilişkilidir. Hormonlar; metabolizma, büyüme, üreme, bağışıklık fonksiyonları, doku onarımı, hücre yenilenmesi ve ruh hali dahil olmak üzere pek çok fizyolojik süreci düzenleyen kimyasal haberci moleküllerdir. Bu nedenle, yaşla birlikte hormon üretimi ve salınımında meydana gelen değişiklikler hem fiziksel hem de zihinsel sağlık üzerinde önemli etkiler yaratabilir. Yaşlanma sürecinde, hipotalamus -hipofiz ekseninin ürettiği hormonların salgılama kalıplarında değişiklikler meydana gelirken, bu eksenin uç organ hormonlarına verdiği negatif geri bildirim yanıtında da azalma gözlenir. Hormonların genç bireylerde düzenli b ir ritimle salınımı yaşlılıkla birlikte yerini daha düzensiz ve dalgalı bir salınım paternine bırakır. Bu

durum, hormon reseptörlerinin duyarlılığında ve reseptör sonrası sinyal iletim mekanizmalarında meydana gelen azalmadan kaynaklanmaktadır. Sonuç olarak, endokrin sistem yaşla birlikte daha yavaş ve etkisiz tepki verir hale gelir. Bu yaşa bağlı hormonal değişiklikleri tanımlamak için çeşitli terimler kullanılmaktadır. Kadınlarda yumurtalık fonksiyonlarının sona ermesiyle birlikte ortaya çıkan menopoz, erkeklerde androjen düzeylerinde azalmayı tanımlayan andropoz, adrenal fonksiyonla rın gerilemesiyle ilişkili adrenopoz ve büyüme hormonundaki azalmayı ifade eden somatopoz gibi kavramlar, yaşlanmanın endokrin yansımalarını açıklamak için literatürde sıklıkla kullanılmaktadır (Lamberts SW, Van den Beld AW, Van Der Lely A-J. The endocrino logy of aging. Science. 1997).

Üreme Hormonları ve Yaşlanma Kadınlarda Östrojen Düzeyleri ve Menopoz Artan yaşam süresiyle birlikte, kadın ömrünün yaklaşık üçte biri menopoz sonrası dönemi kapsamaktadır. Kadınlarda üreme sisteminin yaşlanması ve buna eşlik eden hormonal değişiklikler, yumurtalık rezervindeki ilkel foliküllerin hızla tükenmesiyle başlar. K alan foliküllerdeki oosit kalitesinin düşmesi ise özellikle yaşamın dördüncü on yılından itibaren doğurganlık kapasitesinde belirgin azalmaya neden olur. Folikül rezervinin azalmasına paralel olarak, folikül uyarıcı hormona (FSH) duyarlı antral folikül sayısında da azalma görülür. Bu süreç, anti -Müllerian hormon (AMH) düzeylerinin düşmesiyle (birincil, ikincil ve erken antral foliküllerde sentezlenen ve yumurtalık rezervini yansıtan bir belirteç) ve inhibin B seviyelerinin azalmasıyla (foliküler fazda antral foliküllerden salınan yumurtalık aktivite belirteci) klinik olarak gözlemlenebilir hale gelir. Menopoz yaşı, genetik faktörler, etnik köken, vücut kompozisyonu ve yaşam tarzı gibi birçok değişkenden etkilenebilir. Genellikle ortalama 46 yaş civarında başlayan ve adet düzensizliklerinin görüldüğü dönem, menopozun erken evresini oluşturur. Bu dönemi, folikül rezervinin iyiden iyiye azaldığı, uzamış amenore dönemlerinin eşlik ettiği geç menopoz evresi takip eder. Menopoz, aralıksız 12 ay süren amenore sonrasında yumurtalık aktivitesinin durmasıyla kesinleşir ve ortalama menopoz yaşı yaklaşık 51 olarak kabul edilir. Menopoz geçişi ve sonrası dönem, hormonal düzeylerdeki değişimlerin etkisiyle vücut sistemlerinde önemli fizyolojik değişikliklerin meydana geldiği bir süreçtir. Bu değişiklikler,

metabolik sendromun ve kardiyovasküler risk faktörlerinin daha yaygın hale gelmesiyle ilişkili olduğu kadar; ruh hali, uyku düzeni, beslenme alışkanlıkları ve yaşam tarzında meydana gelen dönüşümleri de kapsamaktadır (Zhu D, Chung HF, Hum Reprod, 2020). Menopozla birlikte vücut kompozisyonunda önemli değişimler görülür: yağsız vücut kütlesinde azalma, yağ dokusunda artış ve abdominal bölgede yağ birikiminin yeniden dağılımı söz konusudur. Yaştan bağımsız olarak bu dönemde açlık ve postprandiyal (yemek sonrası) kan şekeri düzeylerinde değişiklikler meydana gelirken, aterojenik lipid profilinde belirginleşme gözlenir. Azalan östradiol düzeyleri, kemik mineral yoğunluğunda azalma, kas kütlesi ve kas gücünde gerileme ile ilişkilidir. Bu yapısal değişiklikler, "sarkopenik obezite" olarak adlandırılan klinik tabloya zemin hazırlar. Bu tablo, yaşla birlikte artan komorbiditeler ve kırılganlık riski açısından önemli bir belirleyicidir. Doğal menopoz yaşının daha geç olması, genel olarak daha uzun yaşam süresi, daha yüksek kemik mineral yoğunluğu, daha düşük kırık riski ve tüm nedenlere bağlı ölüm ile kardiyovasküler hastalıklardan ölüm riskinde azalma ile ilişkilendirilmiştir. Ancak bu durumun karşılığında, geç menopozun meme ve over (yumurtalık) kanserleri açısından riski artırabileceği belirtilmektedir (Gold EB. The timing of the age at which natural menopause occurs. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011). Menopozla birlikte azalan östrojen düzeyleri, vazomotor belirtiler (örneğin sıcak basmaları, gece terlemeleri), ürogenital sistemde değişiklikler, ruh hali dalgalanmaları ve ciltte kuruluk gibi pek çok semptoma yol açabilir. Ayrıca, östrojenin sinir sisteminde nöral plastisite ve sinaptik iletim üzerindeki düzenleyici rolünün zayıflaması; sinirlilik, depresif ruh halleri, uykusuzluk, konsantrasyon güçlüğü ve hafıza zayıflığı gibi nöropsikolojik belirtilerin gelişmesine neden olabilir.

Üreme Hormonları ve Yaşlanma Erkeklerde Testosteron Düzeylerinin Azalması Yaşlanan erkeklerde birçok vücut sisteminin genel verimliliği ve işlevi azalma eğilimi gösterir. Bu değişiklikler genel metabolizma, kas gücü, kan basıncı, kalp hızı, iştah, vücut sıcaklığı, uyku -uyanıklık döngüsü ve cinsel işlevler gibi geniş bir yelpazey i kapsar. Erkek cinsiyet hormonları olan testosteron ve türevleri, bu sistemlerin çoğunu doğrudan veya dolaylı

yoldan düzenler. Yaşlanma süreci, androjen seviyelerinde belirgin bir düşüşle karakterize edilir ve bu hormonal değişiklikler, bazı kronik hastalıkların gelişimine de katkıda bulunabilir. Testosteron üretimi, hipotalamo -hipofizer-gonadal (HHG) aks tarafından negatif geribildirim mekanizmaları aracılığıyla düzenlenir ve böylece serum testosteron düzeyleri dengede tutulur. Dolaşımdaki testosteronun büyük bölümü proteinlere bağlı halde taşınır ken, biyolojik olarak aktif olan kısmı serbest formda bulunur. Yaşla birlikte bu hormon düzeylerinde kademeli bir azalma meydana gelir. Testosteron düzeylerinin ortalama olarak 30 yaşında zirveye ulaştığı ve ardından her yıl yaklaşık %1 –2 oranında azaldığı gösterilmiştir. Aynı zamanda seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) seviyeleri de yılda ortalama %1 artış gösterir. Bu durum, SHBG’ye bağlı olmayan biyolojik olarak aktif serbest testosteronun, toplam testosterondan daha hızlı şekilde —yaklaşık %50 oranında— azalmasına neden olur (Basaria S. Reproductive aging in men, Endocrinol Metab Clin North Am, 2013). Serbest ve total testosteron düzeyleri bireyler arasında farklılık gösterse de, 65 yaş ve üzeri erkeklerin yaklaşık %20’sinde testosteron konsantrasyonu normal sınırların altına düşer. Bu oran yaşla birlikte artar ve 80 yaş üstü erkeklerin %50’si hipogonadal olarak değerlendirilir (Harman S, Mitchell EJ, Metter JD, Tobin JP. J Clin Endocrinol Metab, 2001). Genetik yapı, obezite ve eşlik eden hastalıklar, yaşa bağlı testosteron düşüşünün şiddetini ve hızını etkileyen önemli faktörlerdir. Testosteron seviyelerindeki bu azalma, kas ve kemik kütlesinde kayıp, osteoporotik kırık riskinde artış, azalmış libido, erektil disfonksiyon, depresyon, yorgunluk ve enerji düşüklüğü gibi çok çeşitli belirtilere neden olabilir. Orta yaşlı ve ileri yaştaki erkeklerde daha yüksek endojen testosteron seviyelerinin, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin, kardiyovasküler hastalık ve kanser kaynaklı mortalitenin daha düşük olmasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir (Khaw K -T. Circulation, 2007). Öte yandan, yaşlı bire ylerde düşük testosteron düzeyleri, genellikle kötü genel sağlık durumunun bir belirteci olarak değerlendirilir ve artmış mortalite riski ile ilişkilendirilmiştir (Araujo AB. J Clin Endocrinol Metab, 2011). Ayrıca, düşük testosteron ve SHBG düzeyleri, tip 2 diyabet gelişme riski ile de ilişkilendirilmiştir. Ancak androjenler ile yaşam süresi arasındaki ilişki halen karmaşık olup, birçok yönü netlik kazanmamıştır. Yaşlı erkeklerde androjen eksikliğine bağlı se mptomların hipogonadizm tablosuyla örtüşmesi ve eşlik eden sağlık sorunlarının belirginleşmesi durumunda testosteron replasman tedavisi (TRT) bir seçenek olabilir. Ancak TRT'nin uzun vadede bazı sağlık risklerini beraberinde getirebileceği unutulmamalıdır.

Özellikle kardiyak hastalık öyküsü olan yaşlı bireylerde TRT, miyokard enfarktüsü, inme ve tromboz riskini artırabilir. Bunun yanı sıra, benign prostat hiperplazisini tetikleyebilir veya mevcut ancak tanı almamış bir prostat kanserinin ilerlemesini hızland ırabilir. Tüm bu nedenlerle, testosteron replasman tedavisi yalnızca dikkatle seçilmiş hastalarda ve kar -zarar dengesi özenle değerlendirilerek uygulanmalıdır.

Büyüme Hormonu ve Yaşlanma Hipotalamus-hipofiz-somatotropik aks, hipofiz bezindeki somatotrop hücrelerinden büyüme hormonu (GH, somatotropin) salınımını ve ardından karaciğer başta olmak üzere çeşitli dokulardan insülin benzeri büyüme faktörü -1 (IGF-1) üretimini düzenleyen temel bir endokrin eksendir. Büyüme hormonu, özellikle çocukluk ve ergenlik dönemlerinde vücut büyümesini destekleyen temel hormonlardan biridir. Ancak yaş ilerledikçe GH üretiminde belirgin bir azalma meydana gelir. Bu fizyolojik süreç, yetişkinlik döneminde yaşla birlikte büyüme hormonu sekresyonundaki kademeli ve ilerleyici azalmayı tanımlayan somatopoz kavramı ile açıklanır. Somatopoz, yaşlanma sürecinde sık görülen bir durumdur ve vücut bileşimi ile metabolik işlevler üzerinde önemli etkiler yaratabilir. GH düzeylerinin azalması; yağ kütlesinde artış, kas kütlesinde ve kuvvetinde azalma, ciltte elastikiyet kaybı ve genel enerji seviyelerinde düşüş gibi yaşlanma belirtileri ile ilişkilidir. Bazı çalışmalar, büyüme hormonu takviyesinin yaşlanma belirtilerini tersine çevirmeye yardımcı olabileceğini öne sürmektedir. Ancak bu alandaki bilimsel veriler henüz netlik kazanmamıştır ve GH tedavisinin yaşlı bireylerde uzun vadeli yararları ile potansi yel riskleri hâlen tartışmalıdır. GH-IGF-1 ekseninin yaşa bağlı olarak azalmasıyla ortaya çıkan fizyolojik değişikliklerin, GH eksikliği olan erişkinlerde görülen tabloya benzerlik gösterdiği bilinmektedir. Buna karşın, hayvan modelleri üzerinde yapılan bazı araştırmalar, büyüme hormonu ve ya IGF -1 eksikliğinin ya da bu hormonlara direnç gelişmesinin ömrü uzatabileceğini ortaya koymuştur (Junnila RK, Nat Rev Endocrinol, 2013). Bu bulgular, büyüme hormonu eksikliğinin yaşlanmaya karşı koruyucu bir adaptasyon olup olmadığını ve bu nedenle her zaman tedavi edilmesinin gerekip gerekmediğini sorgulatmaktadır.

Adrenal bez ve yaşlanma Yaşlanmayla birlikte Hipotalamo -Hipofizer-Adrenal (HHA) eksende önemli değişiklikler meydana gelir. Adrenal medulladan salgılanan katekolaminler —özellikle adrenalin ve noradrenalin—, iskelet kaslarında motor aktiviteye hazırlık sürecinin bir parçası olarak vazodilatasyona neden olur. Bu hormonların salgılanması; fiziksel stres, hipoglisemi, travma, korku, kaygı, öfke ve ağrı gibi hem fizyolojik hem de emosyonel uyarıcılarla tetiklenir. Yaşlanma ile birlikte, dinlenme durumunda kalp, bağırsak ve karaciğerde sempatik aktivasyon artarken; adrenal bezlerden adrenalin salınımı hem istirahat halinde hem de stres yanıtı sırasında azalır (Esler M, Biogerontology, 2002). Adrenal korteksten salgılanan aldosteron, sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanmasında önemli bir mineralokortikoiddir. Ancak yaşla birlikte her iki cinsiyette de aldosteron düzeylerinde azalma gözlenir. Sağlıklı yaşlı bireylerde renin -anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) aktivitesinin düştüğü ve bunun da plazma renin aktivitesinde azalma ile birlikte, bazal koşullarda daha düşük plazma renin ve aldosteron düzeyleriyle karakterize hiporeninemik hipoaldosteronizm durumuna neden olduğu gösterilmiştir (Hegsta d R, Am J Med, 1983). Aldosteronun fizyolojik olarak sodyum tutulumu aracılığıyla kan basıncı ve intravasküler hacmin düzenlenmesindeki rolü düşünüldüğünde, yaşa bağlı bu azalma; hiperkalemi, sıvı dengesizliği ve kan basıncı regülasyonunda bozulma gibi riskleri artırabilir. HHA aksının yaşla birlikte değişimi, kortizol düzeylerinde de bazı karakteristik değişikliklere yol açar. Bu değişiklikler genellikle gün sonu ve akşam saatlerinde kortizol düzeylerinde artış, sabah zirvesinin daha erken saatlerde gerçekleşmesi, sirkadiyen genlikte azalma ve daha düzensiz kortizol salınım paternleriyle karakterizedir (Veldhuis JD, Endocrinol Metab Clin North Am, 2013). Kortizol bir stres hormonu olarak yaşlanma sürecinde özellikle kronik stres durumlarında yükselebilir. Artmış kortizol düze yleri; bağışıklık fonksiyonunun zayıflaması, uyku bozuklukları, kilo alımı ve kardiyovasküler hastalıklar gibi sağlık sorunlarıyla ilişkilidir. Yaşlanmayla birlikte kortizol regülasyonu daha karmaşık hale gelir ve bu değişikliklerin yalnızca yaşlanmadan mı kaynaklandığı, yoksa inflamasyon, uyku bozuklukları veya sosyal -emosyonel durum değişiklikleri gibi ikincil faktörleri mi yansıttığı henüz net değildir. Yaşlanma sırasında HHA ekseninde meydana gelen bu değişimlerin klinik etkileri de önemlidir. Önceki çalışmalar, eksenin daha dinamik çalıştığı, yani günlük kortizol düşüşünün daha belirgin olduğu bireylerde fiziksel performans ve bilişsel işlevin daha iyi olduğunu

göstermiştir (Dijckmans B, Eur Rev Aging Phys Act, 2017). Ayrıca, erkeklerde yüksek sabah tükürük kortizolü ve kadınlarda yüksek gece kortizol düzeyleri, hastalıklardan bağımsız olarak artmış mortalite riskiyle ilişkilendirilmiştir (Schoorlemmer RM, Clin Endocrinol (Oxf), 2009). Kortizolün kronik yüksekliği, yaşlanmayı hızlandıran çeşitli mekanizmalarla ilişkilidir. Özellikle abdominal yağlanma, karaciğer yağlanması, metabolik sendrom, insülin direnci, tip 2 diyabet ve obezite ile ilişkili olduğu gösterilmi ştir (Hubel J, Horm Metab Res, 2015). Bu değişiklikler, karaciğerde lipogenez artışı ve hücre düzeyinde insülin yanıtının bozulması gibi mekanizmalarla açıklanabilir. Ayrıca, kronik stres; kan basıncında, kalp atış hızında ve sistemik inflamasyonda artışa neden olarak kardiyovasküler hastalık ve inme riskini artırabilir. Arteriyel sertlik ve osteoporoz gelişiminde de kortizolün rolü olduğu bilinmektedir. Yaşlanma sadece kortizol homeostazisini değil, aynı zamanda adrenal korteksten salgılanan dehidroepiandrosteron (DHEA) ve onun sülfatlanmış formu DHEAS düzeylerini de etkiler. Bu steroid öncüllerinin üretiminde yaşla birlikte meydana gelen kademeli azalma, “adrenopoz” olarak adlandırılır. 70 –80 yaşlarına ulaşıldığında, DHEAS düzeyleri erkeklerde genç yaşlardaki pik seviyelerin yaklaşık %20’sine, kadınlarda ise %30’una gerilemiştir. DHEA ve DHEAS, periferik dokularda androjen ve östrojene dönüşebilen inaktif öncüller olarak görev yapar. Her ne kadar DHEA’nın tam fizyolojik işlevi ve etki mekanizmaları hâlen netlik kazanmamış olsa da, anti-inflamatuar özellikleri, antiaterosklerotik ve antiosteoporotik etkileri ile bilişsel işlevleri desteklediği düşünülmektedir (Ohlsson C, J Steroid Bioch em Mol Biol, 2015). Bu nedenle DHEAS, bazı araştırmacılar tarafından "gençlik pınarı hormonu" olarak adlandırılmıştır. DHEAS’ın; inflamasyon, cinsel işlev, vücut kompozisyonu, insülin direnci, kemik metabolizması, fiziksel güç ve bilişsel performans üzerindeki olumlu etkilerini gösteren birçok çalışma bulunmakla birlikte, bu alandaki klinik çalışma bulguları henüz kesinlik kazanmamış ve replasman tedavisinin etkinliği hâlen tartışmalıdır.

İnsülin ve Yaşlanma Normal glukoz toleransına sahip yetişkin bireylerde, yaş ilerledikçe açlık insülin düzeyleri ve insülin direnci artış gösterir (Iozzo P, J Clin Endocrinol Metab, 1999). Yaşa bağlı olarak gelişen bu durum; insülin salgılanmasında bozulma, insülin duyarlılığ ında azalma ve glukoz regülasyon kapasitesinde düşüş ile karakterizedir. Aynı zamanda kas kütlesinin azalması da bu süreçte glukoz metabolizmasının bozulmasına katkıda bulunur.

Yaşlanmaya bağlı glukoz toleransındaki değişiklikler, çok sayıda faktörün bir araya gelmesiyle oluşur. Bu faktörler arasında artan viseral yağlanma, azalan fiziksel aktivite düzeyi, kullanılan ilaçlar, eşlik eden kronik hastalıklar ve pankreas β-hücrelerinin yaşla birlikte insülin sekresyon kapasitesinde oluşan bozulmalar yer alır. Ayrıca yaşlanma, insülin sekresyonunu düzenleyen entereoinsular aks üzerinde de etkili olur. Bu aks, glukoz bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) ve glukagon benzeri peptit-1 (GLP- 1) gibi inkretin hormonlarını kapsar. İleri yaşlarda bu hormonların düzeylerinde meydana gelen değişiklikler ve β-hücrelerin bu hormonlara olan duyarlılığının azalması, glukoz intoleransının patofizyolojisinde rol oynayan önemli mekanizmalardandır. Bu fizyolojik değişikliklerin bir sonucu olarak, yaşlı popülasyonda glukoz intoleransı ve tip 2 diyabet (T2DM) sıklığında belirgin bir artış gözlemlenir. Yaşla birlikte gelişen obezite de insülin direncinin oluşumunda temel belirleyici faktörlerden biridir. İnsülin direnci, kas dokusunda atrofiye yol açarak hem kas kütlesinde hem de kas gücünde azalmaya neden olur. Ayrıca insülin direnci, mitokondriyal disfonksiyon gelişimine katkı sağlayarak karaciğer ve kas dokularında yağ birikimini artırır (Patti ME, Proc Natl Acad Sci USA, 2003). Özetle, yaşlanmayla birlikte azalan fiziksel aktivite, artan yağ dokusu, β-hücre fonksiyonlarındaki azalma, eşlik eden kronik hastalıklar, ilaç kullanımı ve genetik yatkınlık gibi çok sayıda etken; insülin sekresyonunda azalma ve insülin direncinde artışa neden olmaktadır. Bu değişimlere karşı öglisemiyi koruyabilmek için vücut artan düzeyde insülin üretmeye çalışır. Ancak bu kompansatuar hiperinsülinemi, uzun vadede glukoz toleransının bozulmasına ve T2DM gelişimine zemin hazırlar. İnsülin direnci ve hiperinsülinemi, yalnızca diyabet gelişimiyle sınırlı kalmaz; aynı zamanda hipertansiyon ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar açısından da önemli risk faktörleridir (Marott, J Clin Endocrinol Metab, 2019). Bununla birlikte, insü lin direnci ve diyabete bağlı yaşa bağlı metabolik bozuklukların, Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların gelişimiyle ilişkili olduğu da gösterilmiştir. Dolayısıyla, hiperglisemi ve diyabet, yaşlanmanın doğal sürecinde beklenen organ işlev bozukluklarının daha erken ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu durum, yaşlı bireylerde yaşam kalitesini düşürmekte ve özellikle kardiyovasküler hastalıklar, mesane disfo nksiyonları, osteoporoz, görme kayıpları, böbrek fonksiyon bozuklukları ve kanser riski gibi komorbiditelerin görülme sıklığını artırmaktadır.

Tiroid Hormonları ve Yaşlanma Vücudun metabolik hızını düzenleyen tiroid hormonları, yaşlanma sürecinde çeşitli düzeylerde etkilenmektedir. Nüfus temelli çalışmalara göre, normal yaşlanma süreciyle birlikte serum tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeylerinde paralel bir artış eğilimi gözlemlenmiştir (Hoogendoorn EH, Clin Chem, 2006; Bjergved L et al., J Clin Endocrinol Metab, 2012). Buna karşın serbest tiroksin (T4) düzeyleri genellikle sabit kalmakta ya da hafif bir artış gösterebilmektedir. Serbest triiyodotironin (T3) konsantrasyonları ise yaşam süresi boyunca azalma eğilimindedir. Bireysel farklılıklar olmakla birlikte, bu hormon düzeylerindeki değişimlerin temelinde; yaşla birlikte TSH’nin biyolojik etkinliğinde azalma, tiroid otoimmünitesinin artışı ve otonom nodül gelişiminin daha yaygın hale gelmesi gibi faktörler yer almaktadır. Yaşla birlikte subklinik tiroid disfonksiyonlarının yaygınlığı da artmaktadır. • Subklinik hipertiroidizm, TSH düzeyinin referans aralığının altında olmasına rağmen serbest T3 ve T4 düzeylerinin normal kalmasıyla tanımlanır.

• Subklinik hipotiroidizm ise TSH düzeyinin normalin üzerinde olmasına karşın serbest T3 ve T4 düzeylerinin normal sınırlar içinde olması durumudur. Elde edilen veriler, özellikle yaşlı bireylerde ve ek hastalıkları olan kişilerde, subklinik hipertiroidizmin hem genel mortaliteyi hem de kardiyovasküler mortaliteyi artırabileceğini göstermektedir (Biondi B, Eur Thyroid J, 2015). Ayrıca, endojen tiroid h astalığı bulunan bireylerde subklinik hipertiroidizmin atriyal fibrilasyon, kemik kırıkları ve demans riskinde artış ile ilişkili olduğu da saptanmıştır. Buna karşın, subklinik hipotiroidizmi olan ya da TSH düzeyleri referans aralığının yüksek ucuna yakın olan yaşlı bireylerde, daha düşük mortalite oranlarının bulunduğu gözlemlenmiştir (Atzmon G, J Clin Endocrinol Metab, 2009). 65 yaş altı bireylerde subkli nik hipotiroidizm, ateroskleroz riskiyle ilişkilendirilmiş olsa da, TSH düzeyi 10 mIU/mL’ye kadar olan yaşlı hastalarda benzer bir risk artışı gösterilememiştir (Hennessey JV, J Am Geriatr Soc, 2015). Bu bulgular, yaşlanma sürecinde hipotalamus -hipofiz-tiroid ekseninin aktivitesinin hafifçe azalmış olmasının, fizyolojik bir adaptasyon olarak faydalı olabileceğini

düşündürmektedir. Düşük tiroid hormon düzeylerinin daha az kırılganlık ile ilişkili olduğu yönündeki hipotez, bazı çalışmalarda da destek bulmuştur (Virgini VS, J Clin Endocrinol Metab, 2015). Sonuç olarak, yaşlanma ile birlikte tiroid hormon düzeylerinde meydana gelen değişiklikler, metabolik denge ve sistemik sağlık açısından önemli yansımalar doğurur. Tiroid eksenindeki bu değişim, yaşlılıkta daha uzun ömürle ilişkili kalıtsal bir fenotip ola rak değerlendirilebilecek adaptif bir mekanizmanın parçası olabilir..

Yaşlanma Sürecine Hormon Tedavilerinin Etkisi Yaşlanma sürecinde endokrin fonksiyonlarda gözlenen azalmaya karşı geliştirilen yaklaşımların, yaşlı bireylerin yaşam kalitesini artırabileceği yönünde yaygın bir görüş mevcuttur. Bu doğrultuda, hormon replasman tedavileri (HRT) son yıllarda özellikle umut verici bazı bulgular sayesinde dikkat çekmiştir. Ancak, yaşa bağlı olarak azalan hormon seviyelerinin eksojen hormonlarla telafi edilmeye çalışılması, yaşlı bireylerde olumsuz etki riskinin artması gibi önemli sonuçları da beraberinde getirmiştir (Holmes SJ, Shalet SM, Clinical Endocrinology, 1995; Basaria S et al., New England Journal of Medicine, 2010). Hormon tedavileri ile ilgili çelişkili araştırma sonuçları ve bildirilen advers etkiler, özellikle sağlıklı yaşlı bireylerde bu tedavilerin reçetelenmesi konusunda tıbbi çekincelere ve klinik uygulamada sınırlamalara yol açmaktadır. Bu durum, hormon replas manının yaşlanma sürecine etkileri konusunda hâlen netlik kazanmamış pek çok yön bulunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, sağlıklı yaşlanmayı destekleyen yaklaşımlar arasında en güçlü ve tartışmasız yarar sağlayan yöntemler, yaşam tarzı değişiklikleridir. Özellikle düzenli egzersiz ve kalori kısıtlaması, yaşa bağlı birçok fizyolojik ve bilişsel gerilemeyi ha fifletme açısından etkili bulunmuştur (Janssen JA, Sports Endocrinology, 2016; Giannoulis MG, Endocrine Reviews, 2012; Witte A, PNAS, 2009). Bu yöntemler, metabolik dengeyi koruyarak hem fiziksel kapasiteyi artırmakta hem de endokrin sistem üzerindeki baskıyı azaltmaktadır. Sonuç olarak, yaşlanma ile birlikte hormon seviyelerinde meydana gelen değişiklikler, vücudun çok sayıda sistemini etkileyerek bireyin genel sağlığında önemli rol oynar. Hormonların yaşlanma üzerindeki etkilerinin daha iyi anlaşılması, bu sürecin daha iyi yönetilmesini ve bireye özgü tedavi stratejilerinin geliştirilmesini mümkün kılmaktadır. Ancak hormon replasman tedavisi, her birey için uygun bir yaklaşım olmayabilir. Bu nedenle böyle

bir müdahale, mutlaka bir sağlık profesyoneli tarafından bireysel değerlendirme sonucunda karara bağlanmalı ve tedavi süresince potansiyel yan etkiler dikkatle izlenmelidir.